Correlazione tra il consumo di latticini, le malattie cardiovascolari e la mortalità in 21 Paesi dei 5 continenti (PURE): uno studio prospettico di coorte
Mahshid Dehghan, Andrew Mente, Sumathy Rangarajan, Patrick Sheridan, Viswanathan Mohan, Romaina Iqbal, Rajeev Gupta, Scott Lear, Edelweiss Wentzel-Viljoen, Alvaro Avezum, Patricio Lopez-Jaramillo, Prem Mony, Ravi Prasad Varma, Rajesh Kumar, Jephat Chifamba, Khalid F Alhabib, Noushin Mohammadifard, Aytekin Oguz, Fernando Lanas, Dorota Rozanska, Kristina Bengtsson Bostrom, Khalid Yusoff, Lungiswa P Tsolkile, Antonio Dans, AfzalHussein Yusufali, Andres Orlandini, Paul Poirier, Rasha Khatib, Bo Hu, Li Wei, Lu Yin, Ai Deeraili, Karen Yeates, Rita Yusuf, Noorhassim Ismail, Dariush Mozaffarian, Koon Teo, Sonia S Anand, Salim Yusuf, per conto deei ricercatori del Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE)*
- Progettazione dello studio e partecipanti
- Procedure
- Esiti
- Analisi statistiche
- Ruolo dei finanziatori
Risultati
Discussione
Collaboratori
Dichiarazione di interessi
Condivisione dei dati
Ringraziamenti
Bibliografia
Sommario
Background
Le linee guida dietetiche raccomandano di ridurre al minimo il consumo di latticini interi, poiché sono una fonte di grassi saturi e si presuppone che abbiano effetti avversi sul livello lipidico ematico e sull’aumento di malattie cardiovascolari e della mortalità. Le prove su questa diatriba sono scarse e sono disponibili pochi dati relativi agli effetti sulla salute del consumo di latticini provenienti da paesi a basso e a medio reddito. Pertanto, abbiamo mirato a valutare le correlazioni esistenti tra il consumo di latticini (totali e specifici) con la mortalità e le principali malattie cardiovascolari.
Metodi
Lo studio Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) è uno studio di coorte internazionale molto ampio, condotto su individui di età compresa tra i 35 e i 70 anni provenienti da 21 paesi dei cinque continenti. È stato registrato il consumo di latticini di 136.384 persone, utilizzando dei questionari di frequenza alimentare convalidati specifici per ogni paese. I prodotti lattiero – caseari comprendevano latte, yogurt e formaggio. Abbiamo ulteriormente raggruppato questi alimenti in latticini ad elevato contenuto di grassi (interi) e in latticini magri. L’esito primario era composito e comprendeva mortalità o eventi cardiovascolari maggiori (tra cui morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus o insufficienza cardiaca). I rapporti di rischio (HR, hazard ratio) sono stati calcolati utilizzando modelli multivariati di Cox con intercette casuali tenendo conto del raggruppamento dei partecipanti per centro.
Risultati
Tra il 1° gennaio 2003 e il 14 luglio 2018, abbiamo registrato 10 567 esiti compositi (decessi [n = 6796] o eventi cardiovascolari maggiori [n = 5855]) durante i 9.1 anni di follow-up. Un aumento del consumo di latticini totali (> 2 dosi al giorno vs nessun consumo) è stato associato ad una diminuzione del rischio di esito composito (HR 0.84, 95% IC 0.75-0.94; ptrend = 0.0004), di mortalità totale (0.83, 0.72-0. 96; ptrend = 0.0052), di mortalità non dovuta ad aspetti cardiovascolari (0 .86, 0 .72-1.02; ptrend = 0.046), di mortalità cardiovascolare (0.77, 0.58-1.01; ptrend = 0.029), di patologia cardiovascolare importante (0.78, 0. 67-0.90; ptrend = 0.0001) e di ictus (0.66, 0.53 -0.82; ptrend = 0.0003). Non è stata osservata alcuna correlazione significativa con l’infarto miocardico (HR 0.99, IC 95% 0.71-1.11; ptrend = 0.163). Un maggior consumo (> 1 dose vs nessun consumo) di latte (HR 0.90, 95% IC 0.82-0.99; ptrend = 0.0529) e di yogurt (0.86, 0.75-0.99; ptrend = 0.0051) era associato ad una diminuzione del rischio di esito composito, mentre il consumo di formaggio non era significativamente correlato all’esito composito (0.88, 0.76-1.02; ptrend = 0.1399). Il consumo di burro era basso e non era significativamente correlato ad esiti clinici (HR 1.09, 95% IC 0.90-1.33; ptrend = 0.4113).
Interpretazione
Il consumo di latticini è stato associato ad una diminuzione del rischio di mortalità e della comparsa di malattie cardiovascolari in una coorte internazionale diversificata.
Finanziamenti
Le fonti complete dei finanziamenti sono elencate alla fine del documento (vedi Ringraziamenti).
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Introduzione
Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di mortalità in tutto il mondo,1 con un’incidenza dell’80% nei paesi a basso e a medio reddito. I prodotti lattiero-caseari sono una delle principali fonti di grassi saturi, che si presume abbiano effetti negativi sul contenuto lipidico ematico e sull’aumento delle malattie cardiovascolari e della mortalità. Basandosi su questo aspetto, le linee guida dietetiche raccomandano di ridurre al minimo il consumo di latticini interi per prevenire la comparsa di malattie cardiovascolari nelle popolazioni.2 Tuttavia, sia i latticini che i lipidi contenuti in essi contengono anche dei composti potenzialmente benefici, come specifici aminoacidi, grassi saturi a catena media e a catena dispari, fosfolipidi, grassi insaturi e a catena ramificata, grassi trans di origine naturale, vitamina K1 e K2 e calcio; inoltre possono contenere probiotici, molti dei quali potrebbero anche andare ad incidere sugli esiti clinici.3 Pertanto, l’effetto netto del consumo di latticini sugli esiti clinici potrebbe non essere attendibile se si considera unicamente il suo effetto su un singolo marker di rischio (ad esempio, il colesterolo LDL) o sugli acidi grassi. I prodotti lattiero-caseari fanno parte di un gruppo di alimenti molto diversificati tra loro, alcuni sono non fermentati (ad esempio il latte) e altri sono fermentati (come, ad esempio, yogurt e formaggio) e questi differenti alimenti potrebbero incidere in maniera diversa sulle malattie cardiovascolari e sulla mortalità. Ad esempio, una meta-analisi di studi di coorte ha suggerito una diminuzione del rischio di ipertensione in seguito all’aumento del consumo di latte,4 con un effetto neutro sulle malattie cardiovascolari.5 Gli studi di randomizzazione mendeliana non hanno dimostrato l’esistenza di una correlazione tra latticini ed ipertensione, anche se nel Dietary Approaches to Stop Hypertensio (DASH) al consumo di latticini è stata correlata una riduzione della pressione arteriosa.5,6 Una meta-analisi di 20 studi randomizzati ha mostrato un aumento non significativo del colesterolo LDL in seguito ad un consumo maggiore sia di latticini interi che di latticini a basso contenuto di grassi.7 Un’altra meta-analisi di piccoli studi randomizzati ha dimostrato che rispetto al tofu, o a formaggi con tenore di grasso modificato, il consumo di formaggio aumentava di un quantitativo modesto la concentrazione di colesterolo LDL.8 Il burro è debolmente correlato alla mortalità totale, ma non alla patologia cardiovascolare.9 Tuttavia, altri studi di coorte hanno riportato risultati contraddittori.10 Inoltre, la maggior parte degli studi sono stati condotti in Nord America e in Europa, dove il consumo di latticini e l’assunzione di acidi grassi saturi sono molto più elevati che in altre regioni del mondo (ad esempio, Cina, India e Africa). Nel Nord America e in Europa, le cardiopatie coronariche sono più comuni degli ictus, mentre questi risultano essere più comuni delle cardiopatie coronariche in altre zone come l’Asia orientale e l’Africa. Pertanto, è essenziale raccogliere i dati da tutte le parti del mondo per poter formulare delle linee guida globali. Lo studio Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) ci offre un’opportunità unica per studiare le correlazioni tra il consumo e la tipologia di latticini con gli episodi di malattia cardiovascolare e di mortalità in contesti differenti. Il nostro obiettivo era quello di valutare le correlazioni esistenti tra i latticini (totali e specifici), la mortalità e le principali malattie cardiovascolari.
Metodi
Progettazione dello studio e partecipanti
La progettazione e le metodiche dello studio PURE sono stati descritti in precedenza.11,12 In breve, la prima e la seconda fase dello studio PURE prevedevano il reclutamento di 136 384 individui di 35-70 anni che potevano fornire informazioni dettagliate sulla loro dieta. I partecipanti provenivano da 21 paesi (Argentina, Bangladesh, Brasile, Canada, Cile, Cina, Colombia, India, Iran, Malesia, territorio Palestinese occupato, Pakistan, Filippine, Polonia, Sud Africa, Arabia Saudita, Svezia, Tanzania, Turchia, Emirati Arabi Uniti e Zimbabwe) ed hanno completato almeno un follow-up. La strategia di campionamento e reclutamento utilizzata in PURE è stata pubblicata precedentemente13 ed è anche descritta nell’appendice (p 6). I dati sono stati raccolti a livello di comunità, nucleo familiare ed individualmente mediante l’impiego di questionari standardizzati. Durante il follow-up, per registrare i dati relativi agli eventi cardiovascolari maggiori e alla mortalità (classificata per causa), sono stati utilizzati modelli di case-report standardizzati e assegnati in ciascun paese da medici specificatamente formati, utilizzando definizioni comuni (appendice pp 9-18) unitamente ad una documentazione integrativa. Per l’attuale analisi, abbiamo incluso tutti gli esiti fino al 14 luglio 2018. Lo studio è stato coordinato dal Population Health Research Institute, Hamilton Health Sciences e McMaster University, Hamilton, ON, Canada.
Procedure
L’assunzione abituale di cibo al basale di ogni partecipante è stata registrata utilizzando questionari di frequenza alimentare (FFQ) convalidati specifici per paese (o specifici per regione per quanto riguardava l’India). Per quei Paesi dove non c’era un FFQ idoneo, abbiamo sviluppato e convalidato gli FFQ utilizzando un metodo standard (appendice, pagg. 19, 20). Ai partecipanti è stato chiesto con quale frequenza avessero consumato mediamente specifici cibi o bevande nell’ultimo anno, ed è stata fornita una lista di questi alimenti. Per quasi tutti i paesi, i FFQ hanno registrato lo stesso formato e le stesse frequenze di consumo, che variavano da “mai” a “più di sei volte al giorno”. Ad ogni alimento sono state assegnate delle porzioni standard (come un bicchiere di latte, una tazza di yogurt o una fetta di formaggio). Poiché alcuni partecipanti potevano mangiare sia latticini interi che magri, sono state assegnate domande separate per ciascuna delle due tipologie. Per calcolare l’assunzione giornaliera di cibo e di nutrienti, la frequenza di consumo di ciascun alimento è stata convertita in consumo giornaliero e quindi si è moltiplicato per le dimensioni della porzione. Per convertire il cibo in nutrienti sono stati messi a punto dei database di nutrienti specifici per ogni paese, contenenti informazioni su 43 macronutrienti e micronutrienti. Questi database si basavano principalmente sul database degli alimenti dell’Us Departement of Agricolture (versione 18 e 21), modificato in base alla composizione delle tabelle alimentari locali e integrato con le ricette di piatti locali. Tuttavia, per il Canada, la Cina, l’India, la Malesia, il Sud Africa, la Svezia e la Turchia, abbiamo utilizzato i database degli alimenti impiegati anche per la convalida delle FFQ.14 I latticini comprendevano latte, yogurt, varie tipologie di formaggio, bevande allo yogurt e piatti preparati con prodotti lattiero-caseari. I piatti costituiti da più ingredienti e preparati con latticini sono stati scomposti nelle loro componenti e a ciascuna di esse è stato assegnato un peso proporzionale. Quindi ogni componente è stato incluso nel gruppo di latticini correlato. Abbiamo ulteriormente raggruppato questi alimenti in latticini interi (latte intero, yogurt intero, formaggio intero, bevande con yogurt intero e piatti misti preparati con latticini interi) e latticini a basso contenuto di grassi (latte magro, latte scremato, yogurt magro, formaggio magro e yogurt a basso contenuto di grassi). Per rendere l’unità di consumo uniforme tra i diversi paesi, abbiamo utilizzato la porzione giornaliera standard consumata di ogni prodotto lattiero-caseario. Burro e panna non erano inclusi nel gruppo dei latticini totali e dei latticini interi. I consumi di burro non sono stati registrati come elementi nel FFQ in Cina, Malesia, Pakistan e Svezia; pertanto, la correlazione tra burro ed esiti è stata valutata solo nei paesi dove è stato registrato un suo consumo.
Esiti
L’esito primario era un esito composito rappresentato da mortalità o da eventi cardiovascolari maggiori (definiti come morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus o insufficienza cardiaca). Altri esiti erano rappresentati dalla mortalità totale e dalle principali malattie cardiovascolari (infarto miocardico fatale e non fatale, ictus fatali e non fatali, insufficienza cardiaca e mortalità per cause cardiovascolari). Dettagli sulla definizione degli eventi e sul processo decisionale sono stati pubblicati in precedenza.15
Analisi statistiche
Le variabili continue sono state espresse come medie (DS) e le variabili categoriali come percentuali. L’istruzione è stata classificata come “assente” o come “scuola elementare” (primi 6 anni di età), “scuola secondaria” (7-11 anni di età), e come “scuola superiore”, “scuola professionale” o “università” (> 11 anni di età). Lo stato di fumatore è stato classificato come mai, precedente o attuale. L’attività fisica è stata valutata utilizzando l’International Physical Activity Questionnaire.15 Questa è stata classificata come, basandosi sull’equivalente metabolico dell’attività (MET) per minuto per settimana, bassa (<600 MET min a settimana), moderata (600-3000 MET min a settimana ) ed elevata (> 3000 MET min a settimana ).15 Abbiamo classificato i paesi in sette regioni geografiche sulla base delle somiglianze nei loro modelli alimentari. Queste regioni erano: Cina, Asia meridionale, Europa e Nord America, Sud America, Medio Oriente, Asia sud-orientale e Africa. Per l’analisi complessiva relativa ai latticini totali, i partecipanti sono stati raggruppati in categorie basate sul consumo così suddivise: zero porzioni al giorno, meno di una porzione al giorno, da una a due porzioni al giorno e più di due porzioni al giorno, e il gruppo di assunzione più basso è stato utilizzato come gruppo di riferimento. Le categorie relative al consumo di latte, yogurt, formaggio e burro erano: pari a zero, meno della metà di una porzione al giorno, metà di una porzione al giorno e più di una porzione al giorno. Per ogni prodotto lattiero-caseario usavamo una dose standard, ad esempio un bicchiere di latte e una tazza di yogurt da 244 g, una fetta di formaggio da 15 g e un cucchiaino di burro da 5 g. Per l’analisi dei grassi saturi (g al giorno) e delle proteine (g al giorno) provenienti da latticini, i partecipanti sono stati suddivisi in quartili di assunzione giornaliera. Abbiamo calcolato i rapporti di rischio (HR) utilizzando il modello multivariato di Cox con intercette casuali tenendo conto dei raggruppamenti, che si adattava automaticamente anche alle regioni e ai paesi. Le stime degli HR e degli IC del 95% sono riportate per le categorie latticini totali e prodotti lattiero-caseari. Tutti i modelli sono stati corretti per età, sesso, istruzione, localizzazione urbana o rurale, stato di fumatore, attività fisica, storia di diabete, storia familiare di malattie cardiovascolari, storia familiare di cancro, quintili del consumo di frutta e di verdura (g al giorno), di carne rossa (g al giorno), di alimenti ricchi di amido (g al giorno) e di consumo totale di energia. A causa del consumo molto basso di carne e di bevande analcoliche nei paesi a basso e a medio reddito (eccetto l’Argentina), non sono stati inclusi come covariate nei modelli. Poiché l’effetto dei latticini sugli esiti potrebbe essere mediato dall’obesità, nei modelli multivariati primari non abbiamo incluso l’indice di massa corporea (BMI) e il rapporto vita-fianchi. Per l’analisi dell’effetto dei grassi saturi e delle proteine provenienti da latticini sugli esiti clinici, i modelli riguardanti gli acidi grassi saturi sono stati corretti per l’assunzione di proteine e viceversa. L’ipotesi di rischio proporzionale è stata valutata mediante l’ispezione visiva di diagrammi logaritmici. Poiché la quantità e la tipologia di latticini consumati è diversa in tutte le regioni del mondo (ad esempio, il consumo è relativamente elevato in Europa e Nord America, in Sud America e Medio Oriente, e basso in Cina, Asia meridionale, Asia sud-orientale e Africa), abbiamo fatto un’analisi esplorativa dei sottogruppi per esaminare se le correlazioni tra consumo di latticini ed esiti fossero simili in ogni regione. Abbiamo valutato le correlazioni all’interno di ciascuna regione geografica, fatta eccezione per il sud-est Asiatico e l’Africa visto il loro basso consumo di latte e il basso numero di eventi. Per minimizzare il potenziale di causalità inversa, da questa analisi abbiamo escluso i soggetti con malattie cardiovascolari note. Durante le analisi di sensibilità, abbiamo ulteriormente escluso gli episodi di malattia cardiovascolare e i decessi verificatesi nei primi 24 mesi di follow-up. Per valutare la correlazione tra l’assunzione di latticini interi e magri con gli esiti, i partecipanti sono stati stratificati in base alla tipologia predominante di consumo e sono stati creati quattro gruppi che si escludevano a vicenda. Nei nostri FFQ, frequenze di consumo come “mai” o “meno di una volta al mese” sono state utilizzate come indicatori per alimenti mai o raramente consumati. Pertanto, il consumo di latticini interi è stato classificato tale con un’assunzione di latticini interi di una o più porzioni al mese e con un’assunzione di latticini magri di meno di una porzione al mese. Il consumo di più di una porzione di latticini magri al mese e di meno di una porzione di latticini interi al mese, è stato classificato come assunzione di latticini magri. Tuttavia, il nostro studio era sottodimensionato per poter rilevare separatamente una correlazione in questo sottogruppo, a causa del basso numero di partecipanti proprio in questo particolare gruppo. Sia il consumo di latticini magri sia quello di latticini interi è stato definito come consumo di almeno una porzione di latte intero e di una porzione di latticini magri al mese. Individui il cui consumo di prodotti lattiero-caseari era meno di una volta al mese o mai, sono stati considerati come dei non consumatori. In ciascun gruppo, l’assunzione più bassa è stata utilizzata come riferimento. Le analisi statistiche sono state eseguite con SAS (versione 9.4) del SAS System for SunOS (SAS Institute, Cary, NC, USA).
Ruolo dei finanziatori
I finanziatori dello studio non hanno avuto alcun ruolo nella sua progettazione, nella raccolta, nell’analisi, nell’interpretazione dei dati o nella stesura del report. L’autore corrispondente (MD), i coautori (AM e SR) e un autore senior (SY) hanno avuto pieno accesso a tutti i dati dello studio e avevano la responsabilità finale di decidere se andare in pubblicazione.
Risultati
Tra il 1° gennaio 2003 e il 14 luglio 2018, un totale di 153 220 partecipanti ha completato i FFQ; 147 813 (96.5%) partecipanti avevano assunzioni energetiche plausibili (500-5000 kcal al giorno) e avevano riportato la loro età e il sesso. Da questi 147 813 partecipanti ne abbiamo esclusi 11 429 (7.7%) poiché, al basale, avevano una storia di malattia cardiovascolare. I restanti 136 384 (92.3%) sono stati inclusi in questo studio. Durante un follow-up medio di 9.1 anni (IQR 6.4-9.9), abbiamo osservati che 10 567 individui (7.7%) o erano venuti a morte (n = 6796) o avevano avuto eventi cardiovascolari maggiori (n = 5855; 4796 morti non cardiovascolari, 2000 morti cardiovascolari, 2594 infarto miocardico, 2718 ictus e 516 insufficienza cardiaca). Il consumo di latticini totali era più alto in Europa e Nord America, in Medio Oriente e in Sud America, rispetto ad altre regioni geografiche (tabella 1). Il consumo maggiore di yogurt si riscontrava in Medio Oriente, Europa, Nord America e Asia meridionale. Il consumo di formaggio era maggiore in Europa, Nord America e Medio Oriente. La quantità più elevata di burro veniva consumata in Sud America, Europa e Nord America e nel Medio Oriente, ma il livello medio di assunzione era modesto in tutti questi paesi. Le tabelle 2 e 3 mostrano la correlazione tra il consumo di latticini totali e di varie tipologie di prodotti lattiero-caseari con il rischio di differenti esiti clinici. Un maggior consumo di latticini totali (> 2 porzioni al giorno) se paragonato ad un consumo pari a zero, era correlato ad una diminuzione del rischio di esito composito (HR 0.84, IC 95% 0.75-0.14; ptrend = 0.0004), della mortalità totale (0.83, 0.72-0.96; ptrend = 0.0052), della mortalità per causa non cardiovascolare (0.86, 0.72-1.02; ptrend = 0.046), della mortalità per causa cardiovascolare (0.77, 0.58-1.01; ptrend = 0.029), dell’evento cardiovascolare maggiore (0.78, 0.67-0.90; ptrend = 0.0001) e dell’ictus (0.66, 0.53-0.82; ptrend = 0.0003; tabella 2). Correlazioni simili sono state osservate per i latticini interi e magri (appendice p 24). Nessuna correlazione significativa è stata osservata per l’infarto miocardico (HR 0.99, IC 95% 0.71-1.11, ptrend = 0.163, tabella 2). Una maggior assunzione di latte ( > 1 porzione al giorno) se paragonata ad un consumo pari a zero, è risultata significativamente correlata ad una diminuzione del rischio di esito composito (HR 0.90, IC 95% 0.82-0.99; ptrend = 0.0529) e di evento cardiovascolare maggiore (0.82, 95% IC 0.72-0.93; ptrend = 0.0027; tabella 3). Rispetto all’assunzione zero, un’assunzione di yogurt più elevata (> 1 dose al giorno) è stata associata ad un rischio più basso di esito composito (HR 0 .86, IC 95% 0.75-0.99; ptrend = 0.0051), di mortalità totale (0 · 83, 0.69-0.99; ptrend = 0.0404) e di evento cardiovascolare maggiore (0.90, 0.75-1.07; ptrend = 0.0162). Un elevato consumo di formaggio (> 1 dose al giorno), rispetto ad un consumo paria a zero, era associato ad un minor rischio di esito composito, mortalità totale e di eventi cardiovascolari maggiori, ma queste correlazioni non erano significative (tabella 3). Un maggior consumo di burro ( > 1 dose al giorno) rispetto all’assunzione zero, è stato correlato ad un aumento non significativo del rischio di esito composito (HR 1.09, 95% IC 0.90-1.33; ptrend = 0.4113) e di evento cardiovascolare maggiore (1.19, 0.92-1.53; ptrend = 0.4099). I risultati sono rimasti invariati dopo ulteriori correzioni relative al consumo di alcol e al numero di sigarette fumate al giorno (appendice pp 26-28).
Tabella 1: Caratteristiche dei partecipanti allo studio e arruolamento per regioni geografiche
I dati sono espressi come media (DS) o n (%). Le medie sono state corrette per età, sesso, scolarizzazione, contesto urbano o rurale, stato di fumatore, storia di diabete e per il consumo di frutta, verdura, carne rossa, alimenti contenenti amidi e per assunzione energetica; il centro è stato incluso anche come effetto random. NR = non registrato. * I latticini magri non sono stati registrati in due centri in India (Jaipur e Trivandrum), in Malaysia e in Sud Africa. † Il consumo di burro non è stato registrato in Cina, Malaysia, territori Palestinesi occupati e in Svezia.
Tabella 2: Correlazione tra il consumo di latticini totali e gli esiti clinici ( n = 136 384)
I dati sono espressi in mediana (IQR) o n (%), salvo diversa indicazione. I modelli sono stati corretti per età, sesso, scolarizzazione, contesto urbano o rurale, stato di fumatore, attività fisica, storia di diabete, storia familiare di malattie cardiovascolari, storia familiare di cancro e per quintili di frutta, verdura, carne rossa, alimenti contenenti amidi ed energia; il centro è stato incluso anche come effetto random. L’appendice (p 24) mostra le analisi per i latticini interi e per quelli magri. HR = Hazard Ratio. Ref = riferimenti.
Tra gli individui che consumavano solo latticini interi, un maggior consumo di prodotti lattiero-caseari totali era associato ad un minor rischio di esito composito (confronto tra > 2 porzioni al giorno con < 0.5 porzioni al giorno, HR 0.71 [95% IC 0.60-0.83]; ptrend = 0.0001), di mortalità totale (0.75 [0.60-0.92]; ptrend = 0.015) e di eventi cardiovascolari maggiori (0.68 [0.56- 0.84]; ptrend = 0.0001; figura 1A). Una simile correlazione inversa tra il consumo di latticini totali e gli esiti clinici è stata osservata in coloro che consumavano prodotti lattiero-caseari sia grassi che magri per gli esiti compositi (confronto tra > 2 porzioni al giorno e < 0.5 porzioni al giorno, HR 0.84 [95% IC 0.68-1.03]; ptrend = 0.24), la mortalità totale (0.86 [0.65-1.12]; ptrend = 0.33) e per gli eventi cardiovascolari maggiori ( 0.81 [0.62-1.06]; ptrend = 0.30; figura 1B). Un maggior consumo di acidi grassi saturi provenienti da latticini non era significativamente correlato con l’esito composito (HR 0.95, 95% IC 0.80-1.12; ptrend = 0.60), la mortalità totale (0.87, 0.70-1.08; ptrend = 0.26) o con eventi cardiovascolari maggiori (0.94, 0.75-1.17; ptrend = 0.39; figura 2A). Un trend simile è stato osservato tra l’aumento delle proteine provenienti da latticini e il rischio di tutti gli esiti (figura 2B). I risultati erano omogenei in regioni con basso o con elevato consumo di prodotti lattiero – caseari. Una maggiore assunzione di latticini era correlata ad una diminuzione del rischio di esiti compositi e l’effetto protettivo risultava essere maggiore in quelle regioni geografiche con un consumo di latticini più elevato (ptrend = 0.01; figura 3). Inoltre, queste correlazioni direzionali risultavano essere simili anche nelle diverse regioni (appendice p 30). Nelle analisi di sensibilità, le correzioni relative al rapporto vita-fianchi o al BMI sostanzialmente non hanno modificato i risultati (appendice p 23). L’esclusione dallo studio di quei soggetti che hanno avuto un episodio di malattia cardiovascolare, o che sono giunti a morte nei primi 24 mesi di follow-up, non ha alterato i risultati (allegato p 23).
Tabella 3: Correlazioni tra le diverse tipologie di latticini e gli esiti clinici ( n = 136 384)
I dati sono espressi in mediana (IQR) o n (%), salvo diversa indicazione. I modelli sono stati corretti per età, sesso, scolarizzazione, contesto urbano o rurale, stato di fumatore, attività fisica, storia di diabete, storia familiare di malattie cardiovascolari, storia familiare di cancro e per quintili di frutta, verdura, carne rossa, alimenti contenenti amidi ed energia; il centro è stato incluso anche come effetto random. HR = Hazard Ratio. ref = riferimenti.* Una porzione corrisponde a un bicchiere di latte (244 g); per 0 porzioni n=51120; per <0.5 porzioni/die n=39349; per 0.5-1 porzioni/die n=24746 e per >1 porzione/die n=19697. †Una porzione corrisponde a 1 tazza di yogurt (244g); per 0 porzioni n=59961; per <0.5 porzioni/die n=39564; per 0.5-1 porzioni/die n=14277 e per >1 porzione/die n=10028. ‡Una porzione corrisponde ad una fetta di formaggio (15g); per 0 porzioni n=59895; per <0.5 porzioni/die n=24843; per 0.5-1 porzioni/die n=10896 e per >1 porzione/die n=14342. ∫Una porzione corrisponde ad un cucchiaino da tè di burro (5g); per 0 porzioni n=50274; per <0.5 porzioni/die n=18327; per 0.5-1 porzioni/die n=1381 e per >1 porzione/die n=2193. Il consumo di burro non è stato registrato in Cina, Malaysia, territori Palestinesi occupati e Svezia.
Figura 1: Correlazione tra il consumo di latticini totali e il rischio di esiti clinici
(A) Consumo solamente di latticini interi (n=40827)
(B) Consumo sia di latticini interi che di latticini magri (n=33987). I modelli completi sono stati corretti per età, sesso, scolarizzazione, contesto urbano o rurale, stato di fumatore, attività fisica, storia di diabete, storia familiare di malattie cardiovascolari, storia familiare di cancro e per quintili di frutta, verdura, carne rossa, alimenti contenenti amidi ed energia; il centro è stato incluso anche come effetto random. Ulteriori analisi per i latticini interi e per quelli magri sono presenti nell’appendice (p 24). HR = Hazard Ratio.
Figura 2: Correlazione tra gli acidi grassi saturi e le proteine (g/die) provenienti da fonti lattiero-casearie e gli esiti clinici.
(A) Consumo di acidi grassi saturi provenienti da latticini; in questa analisi non sono stati inclusi i dati provenienti dai territori Palestinesi occupati, dalle Filippine e dall’Arabia Saudita.
(B) Consumo di proteine provenienti da latticini; in questa analisi non sono stati inclusi i dati provenienti dal Sud Africa.
I modelli completi sono stati corretti per età, sesso, scolarizzazione, contesto urbano o rurale, stato di fumatore, attività fisica, storia di diabete, storia familiare di malattie cardiovascolari, storia familiare di cancro ed energia; il centro è stato incluso anche come effetto random. I modelli analitici degli acidi grassi saturi sono stati corretti per l’assunzione proteica (g/die) e vice vera. HR= hazard ratio; Q1-Q4= quintili 1-4.
Figura 3: Correlazione del il consumo di latticini totali con il rischio di esito composito e di malattia cardiovascolare nelle regioni con basso e con elevate assunzioni di latticini.
n = 87682 per le regioni con consumo di latticini basso e n = 48702 per le regioni con consumo elevato. I modelli completi sono stati corretti per età, sesso, scolarizzazione, contesto urbano o rurale, stato di fumatore, attività fisica, storia di diabete, storia familiare di malattie cardiovascolari, storia familiare di cancro e per quintili di frutta, verdura, carne rossa, alimenti contenenti amidi ed energia; il centro è stato incluso anche come effetto random. HR = hazard ratio.
Discussione
In questo vasto studio prospettico di coorte internazionale, che coinvolgeva partecipanti provenienti da 21 paesi dei 5 continenti, abbiamo riscontrato correlazioni inverse tra il consumo di latticini totali e la mortalità o gli eventi cardiovascolari maggiori. Il rischio di ictus era nettamente inferiore dopo un aumento del consumo di prodotti lattiero – caseari. Nessuna correlazione è stata individuata tra un consumo più elevato di latticini e l’infarto miocardico. Nel complesso, l’assunzione di burro era bassa e non era significativamente correlata ad un aumentato del rischio di malattie cardiovascolari o di mortalità. I nostri risultati sostengono che il consumo di latticini potrebbe offrire benefici per quanto concerne la mortalità e le malattie cardiovascolari, specialmente nei paesi a basso e a medio reddito, dove il consumo di questi alimenti è molto inferiore rispetto a quello del Nord America e dell’Europa. Le attuali linee guida dietetiche raccomandano il consumo di due/quattro porzioni di latticini senza o con pochi grassi. Si cerca di porre l’attenzione sul consumo di alimenti con basso contenuto di grassi, prevalentemente per scongiurare i presunti danni perpetrati da una singola categoria di macronutrienti (gli acidi grassi saturi) su un singolo marker di rischio cardiovascolare (il colesterolo LDL) e le preoccupazioni sul maggior contenuto calorico degli alimenti con elevato tenore in grassi. I latticini sono una categoria di alimenti molto diversificata che include prodotti fermentati e derivati, contenenti molteplici sostanze nutritive differenti,3 e il loro impatto sugli esiti clinici non può essere pienamente riconducibile all’ipotetico effetto di un solo nutriente su un singolo biomarker. Anche i grassi saturi sono un gruppo eterogeneo16,17 e i loro effetti possono variare a seconda del contenuto di uno specifico acido grasso saturo nei diversi alimenti. Gli acidi grassi dei latticini sono rappresentati da acidi grassi a catena media e a catena ramificata, e il loro effetto sulla salute potrebbe essere diverso16,17 da quello dei grassi saturi contenuti nelle carni tal quali e in quelle trasformate (principalmente acidi grassi a catena lunga). I potenziali benefici di un aumento del consumo di latticini potrebbero essere particolarmente evidenti in quei paesi dove l’ictus è relativamente più comune, come la Cina o l’Africa. Inoltre, in questi paesi si consumano pochi prodotti lattiero-caseari ed è presente un rischio elevato di ipertensione, che potrebbe venir ridotto da un aumento del loro consumo. Il nostro studio (dati non pubblicati) unitamente ad altri ha mostrato una diminuzione della pressione sanguigna in seguito ad un aumento del consumo di latticini18 e questo effetto potrebbe spiegare anche la diminuzione del rischio di ictus che abbiamo osservato. Inoltre, dopo l’aumento del consumo di latticini non abbiamo evidenziato alcun effetto sul colesterolo LDL ma, anzi, si è verificato un abbassamento della concentrazione ematica di trigliceridi e questo risultato potrebbe spiegare il rischio non significativo ed inferiore di infarto miocardico osservato in questo studio. Precedenti meta analisi di studi di coorte hanno riportato una diminuzione del rischio di malattie cardiovascolari del 10% e del rischio di ictus del 13% correlato ad un consumo di latticini maggiore.19,20 Questo risultato è coerente con le nostre osservazioni e nessuno studio a lungo termine ha evidenziato un aumento delle malattie cardiovascolari o della mortalità derivante dal consumo di latticini nei paesi a basso e a medio reddito. Tuttavia, in uno studio prospettico di coorte di 103 256 persone condotto in Svezia, il consumo di due o più porzioni di latte al giorno era associato ad un aumento del rischio di mortalità del 32%. È interessante notare che in Svezia il consumo di latticini è nettamente superiore rispetto a quello messo in evidenza da PURE ed è il terzo più alto del mondo.21 Una meta-analisi di studi di coorte ha riportato un aumento del rischio di cancro alla prostata correlato ad un maggiore consumo di latte (rischio relativo 1.07, 95% IC 1.02-1.12).22 Tuttavia, diversi studi non hanno riscontrato correlazioni tra il consumo di latticini e la mortalità totale o le diverse tipologie di cancro.23 I nostri risultati sono validi ed applicabili su larga scala poiché il nostro studio era molto vasto ed ha registrato oltre 10 000 decessi (o eventi cardiovascolari maggiori), impiegando una gamma molto numerosa di latticini (IQR 0-99.0 g al giorno) all’interno di una molteplicità di ambienti e culture molto differenti tra di loro e con molta variabilità dei modelli dietetici. Inoltre, le correzioni fatte per eventuali fattori confondenti, per il consumo di altri gruppi di alimenti e le analisi condotte per escludere la causalità inversa (andando ad escludere i soggetti con precedenti malattie cardiovascolari o quelli che erano morti o che avevano avuto un evento cardiovascolare nei primi 2 anni) non hanno alterato i nostri risultati. Tuttavia, i nostri risultati richiedono una conferma da studi randomizzati in grado di valutare gli effetti dell’aumento del consumo di latticini sulla pressione sanguigna, sulle concentrazioni ematiche di glucosio e sugli esiti clinici. La nostra osservazione sul fatto che il consumo di yogurt fosse inversamente correlato al rischio di mortalità e di manifestazione di malattia cardiovascolare è coerente con altri due ampi studi di coorte, che mostrano un rischio di mortalità e di malattie cardiovascolari inferiore del 10% circa in seguito ad un’assunzione elevata di yogurt.19,24 Il consumo di burro era associato ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari, ma i risultati non erano significativi. Questo risultato è coerente con quello di una meta-analisi condotta su 636 151 individui provenienti da 15 paesi, che evidenziava come un elevato consumo di burro (fino a 14 g al giorno) fosse debolmente associato ad un aumento della mortalità, ma non ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari.9 Si è osservato come un’ingestione maggiore di acidi grassi saturi provenienti da prodotti lattiero – caseari fosse correlata ad una diminuzione del rischio di mortalità totale e di episodi cardiovascolari nel Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis25 (che riportava una diminuzione del 21% del rischio di sviluppare malattie cardiovascolari ogni 5 g/die di consumo di acidi grassi saturi provenienti da latticini) e in uno studio di coorte che coinvolgeva individui Svedesi di 70 anni, 26 nel quale si osservava una diminuzione del rischio di mortalità in coloro che consumavano maggiori quantità di grassi provenienti dal formaggio. In una recente analisi del Cardiovascular Health Study,27 biomarcatori ematici per gli acidi grassi presenti nei latticini non erano correlati significativamente alla mortalità totale, ma erano associati ad un rischio più elevato di mortalità per malattie non cardiovascolari (HR 1.27, estremo quintile 95% IC 1.07-1.52) e anche ad una diminuzione della mortalità per malattie cardiovascolari (0.77, 0 .61-0.98), in particolar modo quella causata da ictus (0.58, 0.35-0.97). Perché un maggior consumo di latticini potrebbe ridurre le malattie cardiovascolari e la mortalità? Una vasta gamma di potenziali composti (e di correlati meccanismi d’azione) presenti in questi alimenti potrebbero apportare dei benefici alla salute.3 In studi meccanicistici, si è notato come le differenti caratteristiche dei latticini vadano ad influenzare diverse vie, come quella degli enzimi convertenti l’angiotensina,28 dell’osteocalcina,29 i rapporti con il microbioma intestinale3 e l’endotossiemia.30 Anche processi come la fermentazione e l’omogeneizzazione dei latticini potrebbero incidere sulla salute.3 La complessità di questi percorsi (e le risposte biologiche che li accompagnano) sottolineano la necessità di studiare le correlazioni dirette degli alimenti, mediante ampi studi prospettici di coorte e trials , invece di fare affidamento su ipotesi basate sui singoli ingredienti contenuti in tali alimenti. Secondo le nostre conoscenze, PURE è il primo grande studio di coorte internazionale nato con l’intento di valutare la correlazione tra prodotti lattiero – caseari, mortalità ed eventi cardiovascolari. Abbiamo utilizzato metodi standardizzati per valutare la dieta utilizzando dei FFQ convalidati specifici per paese. Anche per registrare gli eventi sono stati utilizzati metodi standardizzati e sono state messe a disposizione (nel 90% dei casi) documentazioni integrative per permettere una principale valutazione degli stessi. Tuttavia, il nostro studio ha anche dei potenziali limiti. I diversi diari alimentari pesati dovrebbero essere più accurati per poter riuscire a valutare le diete individuali, ma richiedono un approfondito addestramento dei partecipanti, motivazione, consapevolezza circa l’assunzione di cibo, alfabetizzazione e, nell’arco di un anno, ripetute misurazioni; ciascuno di questi aspetti riduce la praticità d’impiego nei grandi studi a lungo termine e con diversa estrazione socioeconomica dei partecipanti. Nonostante l’impiego di FFQ convalidati specifici per paese, alcuni errori di misurazione sono inevitabili e questo, in un’analisi prospettica, porterebbe molto spesso ad un invalidamento dei risultati. I FFQ non sono molto adatti per misurare il consumo assoluto di un individuo, ma sono piuttosto utili per classificare gli individui sulla base dei consumi relativi (ad esempio, suddividendoli in gruppi con alto, intermedio o basso consumo di specifici alimenti o nutrienti) e quindi i nostri risultati dovrebbero essere considerati come una comparazione tra alto e basso consumo di latticini. Come per qualsiasi altro studio osservazionale, c’è la possibilità di un confondimento. Nonostante ciò, abbiamo corretto per i potenziali fattori di rischio stabiliti (mortalità e malattie cardiovascolari) nonché per altre variabili dietetiche. Inoltre, l’omogeneità dei risultati tra regioni con stili di vita marcatamente differenti rende improbabile il fatto che i fattori di confondi mento, i quali potrebbero variare nelle diverse regioni, abbiano influenzato le nostre osservazioni. Abbiamo misurato la dieta in maniera esaustiva soltanto al basale e si sarebbero potuti verificare dei cambiamenti durante il follow-up, infatti ci aspettavamo un indebolimento delle correlazioni osservate. Tuttavia, abbiamo riscontrato che la correlazione tra assunzione di latte (registrata al terzo anno di follow-up) e malattia cardiovascolare era simile a quella delle analisi che utilizzavano le informazioni al basale (appendice p 25), indicandoci come sia improbabile che le ripetute misurazioni dietetiche alterino i nostri risultati. A causa della scarsa alfabetizzazione presente in alcune aree, il completamento dei FFQ di base gestito dai partecipanti richiedeva tra i 40-45 minuti. Per un grande studio internazionale, come lo studio PURE, l’attuabilità e le scarse risorse sono delle importanti considerazioni pratiche da mettere in conto. Pertanto, durante il follow-up, l’assunzione alimentare individuale è stata misurata utilizzando FFQ brevi, che includevano il consumo di latte. L’assunzione di latticini magri non è stata appositamente registrata in Malesia, Sud Africa e in due zone dell’India, perché questa tipologia di alimento non veniva consumata spesso o addirittura non era proprio disponibile, stando alle segnalazioni dei nostri ricercatori. L’esclusione dei dati provenienti da queste zone non ha alterato le nostre scoperte. Infine, il numero relativamente modesto di episodi in Africa e nel sud-est asiatico ha precluso l’attuazione di analisi separate in queste regioni geografiche. Tuttavia, abbiamo raggruppato le varie regioni in base al consumo di latticini (più basso o più alto) e abbiamo osservato correlazioni coerenti con quelle degli esiti clinici evidenziati nelle zone con consumi di latticini o bassi o alti. Con ulteriori follow-up e con l’espansione della popolazione dello studio PURE a 200 000 individui, le analisi future avranno un potere statistico adeguato per riuscire ad esaminare gli effetti della dieta all’interno di ciascuna regione geografica. In conclusione, abbiamo osservato come un maggior consumo di latticini fosse correlabile ad un minor rischio di mortalità e di sviluppare malattie cardiovascolari, in particolar modo l’ictus. Il nostro studio suggerisce che il consumo di latticini non dovrebbe essere ostacolato, anzi forse dovrebbe essere incoraggiato, specialmente in quei paesi (a basso e a medio reddito) dove risulta essere poco praticato.
Collaboratori
MD ha scritto il piano analitico e la prima e ultima bozza del documento con input provenienti da AM, SSA e SY. AM e SSA hanno fornito idee sull’analisi dei dati, su tutte le bozze e sul documento finale. SY ha progettato e supervisionato lo svolgimento dello studio PURE, ha supervisionato l’analisi dei dati, interpretato i dati, rivisto e commentato tutte le bozze e il documento finale. PS ha eseguito l’analisi statistica e ha esaminato e commentato tutte le bozze e il documento finale. DM ha esaminato e commentato l’analisi dei dati, tutte le bozze e il documento finale. SR ha coordinato lo studio a livello mondiale ed ha esaminato e commentato tutte le bozze e il documento finale. Tutti gli altri autori hanno coordinato lo studio nei rispettivi paesi e hanno commentato tutte le bozze e il documento finale.
Dichiarazione di interessi
Dichiariamo l’assenza di qualsiasi conflitto d’interessi
Condivisione dei dati
Nessun ulteriore dato è disponibile per questo articolo
Ringraziamenti
SY è supportato dalla cattedra Mary W Burke della Heart and Stroke Foundation of Ontario. Lo studio PURE è uno studio avviato dai ricercatori e finanziato dal Population Health Research Institute, dal Canadian Institutes of Health Research (CIHR), dalla Heart and Stroke Foundation dell’Ontario, col supporto della Strategy for Patient Oriented Research (SPOR) del CHIR attraverso l’Ontario SPOR Support Unit, oltre all’Ontario Ministry of Health and Long-Term Care e grazie a sovvenzioni illimitate di diverse case farmaceutiche, con i principali contributi messi a disposizione da AstraZeneca (Canada), Sanofi-Aventis (Francia e Canada), Boehringer Ingelheim (Germania e Canada), Servier e GlaxoSmithKline e ulteriori contributi da Novartis e King Pharma e da varie organizzazioni nazionali o locali presenti nei paesi partecipanti. Queste includono, Argentina: Fundacion ECLA; Bangladesh: Independent University, Bangladesh and Mitra and Associates; Brazil: Unilever Health Institute, Brazil; Canada: Public Health Agency of Canada and Champlain Cardiovascular Disease Prevention Network, Canadian Institutes of Health Research (Catalyst Grant: eHealth Innovations grant number: 126524); Chile: Universidad de La Frontera (Internal Registry DI13-PE11); China: National Center for Cardiovascular Diseases; Colombia: Colciencias, grant number: 6566-04 18062; India: Indian Council of Medical Research; Malaysia: Ministry of Science, Technology and Innovation of Malaysia grant number 100-IRDC/BIOTEK 16/6/21 (13/2007), grant number 07-05-IFN-BPH 010, Ministry of Higher Education of Malaysia grant number 600-RMI/LRGS/5/3 (2/2011), Universiti Teknologi MARA, Faculty of Medicine, Universiti Kebangsaan Malaysia, Kuala Lumpur Malaysia; CRIM, University Kebangsaan Malaysia; Occupied Palestinian territory: The United Nations Relief and Works Agency for Palestine Refugees in the Near East (UNRWA), occupied Palestinian territory; International Development Research Centre (IDRC), Canada; Peru: National Heart, Lung and Blood Institute (HHSN268200900033C), National Cancer Institute (1P20CA217231), Wellcome (103994/Z/14/Z); Philippines: Philippine Council for Health Research & Development (PCHRD); Poland: Polish Ministry of Science and Higher Education grant number 290/W-PURE/2008/0, Wroclaw Medical University, Wroclaw Medical University; Saudi Arabia: Saudi Heart Association, The Deanship of Scientific Research at King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia (Research group number: RG-1436-013); South Africa: The North-West University, SANPAD (SA and Netherlands Programme for Alternative Development), National Research Foundation, Medical Research Council of SA, The SA Sugar Association (SASA), Faculty of Community and Health Sciences (UWC); Sweden: Grants from the Swedish state under the Agreement concerning research and education of doctors; the Swedish Heart and Lung Foundation; the Swedish Research Council; the Swedish Council for Health, Working Life and Welfare, King Gustaf V’s and Queen Victoria Freemason’s Foundation, AFA Insurance; Tanzania: Pamoja Tunaweza Health Research Centre (Tanzania), Queen’s University, Department of Medicine; Turkey: Metabolic Syndrome Society, Astra Zeneca, Turkey; UAE: Sheikh Hamdan Bin Rashid Al Maktoum Award for Medical Sciences and Dubai Health Authority, Dubai UAE.
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