Abstract

La dieta influisce sul rischio di comparsa del cancro del colon-retto (CRC) e prove poco esaustive suggeriscono come lo yogurt sia in grado di proteggere dal CRC. Abbiamo analizzato i dati raccolti da due studi caso-controllo separati che si basavano sulla colonscopia. Il Tennessee Colorectal Polyp Study (TCPS) ed il Johns Hopkins Biofilm Study hanno arruolato, rispettivamente, 5446 e 1061 partecipanti, con diagnosi di polipo iperplastico (HP), polipo serrato sessile, polipo adenomatoso (AP) o che non presentavano polipi. I modelli di regressione logistica multinomiale sono stati utilizzati per derivare l’OR e l’IC al 95%, per valutare i confronti tra i casi e i controlli privi di polipi e per i confronti caso-caso tra le differenti tipologie di polipo. Abbiamo valutato l’associazione tra la frequenza di consumo di yogurt e l’utilizzo di probiotici con la diagnosi di polipi del colon-retto. Nel TCPS, il consumo giornaliero di yogurt, se paragonato ad un consumo raro/assente, era associato ad una diminuzione delle probabilità di sviluppare HP (OR 0.54; IC 95% 0.31, 0.95), e il consumo settimanale di yogurt era associato a una diminuzione delle probabilità di sviluppare un AP tra le donne (OR 0.73; IC 95% 0.55, 0.98). Nel Biofilm Study, sia il consumo settimanale di yogurt che l’utilizzo di probiotici sono stati associati ad una riduzione non significativa delle probabilità di sviluppare soprattutto AP, rispettivamente (OR 0.75; IC 95% 0.54, 1.04) e (OR 0.72; IC 95 % 0.49, 1.06), rispetto a nessun consumo. In sintesi, il consumo di yogurt può essere associato ad una diminuzione delle probabilità di sviluppare HP e AP e l’utilizzo di probiotici può essere associato ad una diminuzione delle probabilità di sviluppare un AP. Sono necessari ulteriori studi prospettici per verificare queste associazioni.

Parole chiave: yogurt; probiotici; polipi colon-rettali; polipi adenomatosi; polipi serrati sessili; polipi iperplastici; polipi serrati

Abbreviazioni: AP, polipo adenomatoso; CRC, cancro del colon-retto; HP, polipo iperplastico; FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei; SP, polipo serrato; SSP, polipo serrato sessile; TCPS, Tennessee Colorectal Polyp Study.

Il cancro del colon-retto (CRC) rappresenta un notevole problema quando parliamo di patologie e mortalità a livello mondiale, poiché è la terza causa di cancro nelle donne e negli uomini negli Stati Uniti e nel resto del mondo (1). Il CRC costituisce una raccolta eterogenea di neoplasie risultanti da diversi cambiamenti genetici ed epigenetici (2). Esistono almeno due diversi polipi pre cancerosi, i polipi adenomatosi (AP) e i polipi serrati sessili (SSP), con differenti eziologie e percorsi che portano a CRC e, probabilmente, anche diversi fattori di rischio (3-14). La maggior parte dei casi di CRC viene attribuita a fattori modificabili associati allo stile di vita come la dieta, l’obesità, l’attività fisica, il consumo di alcol e l’uso di tabacco (6,13,15-20). La modificazione del comportamento alimentare rappresenterebbe una potenziale strategia utile a prevenire il CRC. Prove sempre più numerose suggeriscono che la carne rossa e lavorata e i grassi saturi fanno aumentare il rischio di CRC, mentre le fibre, la frutta e la verdura possono proteggere dalla sua comparsa (15,21,22). I latticini fermentati e in particolare lo yogurt, possono offrire un certo grado di protezione contro il cancro al colon, sebbene le prove raccolte siano limitate e poco concludenti. Il consumo di yogurt nei paesi Europei rappresenta fino al 32% dell’assunzione di latticini (23). Negli Stati Uniti in particolar modo è aumentata la percentuale del consumo di yogurt, poiché viene considerato un alimento attraverso il quale ottenere benefici per la salute (23,24). Sebbene i prodotti disponibili in commercio siano molto diversi tra di loro, lo yogurt è una fonte di proteine, minerali (tra cui Ca, Mg) e vitamine del gruppo B (23). Una letteratura in crescita suggerisce come il consumo di yogurt e l’utilizzo di probiotici possano avere molteplici benefici per la salute, nei confronti dello sviluppo di patologie quali l’osteoporosi, l’obesità e le malattie metaboliche, la CVD, le patologie renali croniche e le malattie mentali, oltre a possibili benefici per l’apparato gastroenterico (23,25-30). All’inizio del XX secolo, Metchnikoff fu il primo a suggerire come i batteri lattici presenti nello yogurt, tra cui Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophiles, Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium, potessero proteggere dal cancro del colon inattivando le tossine prodotte dai batteri patogeni (18,31,32). In seguito ad un miglioramento della comprensione delle interazioni tra il microbioma intestinale e la salute del colon, prove preliminari supportano l’esistenza di un effetto antitumorale dovuto ai batteri produttori di acido lattico contenuti nello yogurt e nei probiotici, per cui questi batteri possono andare a migliorare l’ambiente intestinale (31,33 –37). Pochi studi epidemiologici hanno valutato la correlazione tra yogurt e CRC, e di questi, molti hanno evidenziato l’esistenza di una correlazione inversa (38-42), mentre altri studi erano nulli (43-50). La mancanza di correlazioni potrebbe essere dovuta ad un limitato potere statistico in grado di rilevare una differenza nel rischio di CRC dovuta o ad un campione di piccole dimensioni o ad una bassa prevalenza e/o ad una limitata variabilità nel consumo di yogurt. Un piccolo numero di studi ha valutato la correlazione esistente tra il consumo di yogurt e il rischio di AP del colon-retto (42,45,51,52). Nessuno ha valutato il rischio di SSP, recentemente riconosciuto come la potenziale forma di transizione verso l’evoluzione maligna (4), sebbene un recente studio di coorte abbia evidenziato un’associazione nulla tra tutti i polipi serrati, valutando il polipo iperplastico (HP) e il polipo serrato sessile (SSP) come un’unica entità (53). Inoltre, solo uno studio controllato randomizzato di piccole dimensioni, condotto in una popolazione giapponese con precedenti tumori del colon-retto, ha valutato l’associazione esistente tra l’utilizzo di integratori contenenti probiotici e il rischio di tumori del colon-retto (adenomi e CRC precoce), ma non di SSP. Questa indagine ha evidenziato l’esistenza di un’associazione inversa solamente tra l’utilizzo di probiotici e la recidiva di AP metacrono con atipia moderata o più alta (54). Pertanto, noi abbiamo deciso di valutare l’esistenza di un’associazione tra il consumo di yogurt e la probabilità di comparsa di polipi in due studi caso-controllo che si basavano sulla colonscopia; in uno studio è stato valutato anche l’utilizzo di integratori contenenti probiotici in relazione alle probabilità di sviluppare dei polipi.

Metodi sperimentali

Studi di popolazione

Tennessee Colorectal Polyp Study. Il Tennessee Colorectal Polyp Study (TCPS) è uno studio caso-controllo che si basava sul metodo della colonscopia, condotto dal febbraio 2003 all’ottobre 2010. L’approvazione istituzionale per la ricerca su soggetti umani è stata concessa tramite il VUMC, il VA Institutional Review Boards e il VA Research and Development Committee. Il progetto dello studio è stato descritto in precedenza (55). In breve, i partecipanti sono stati reclutati tra coloro che si presentavano per effettuare una colonscopia di routine in due centri medici a Nashville, TN, USA. I partecipanti ritenuti idonei avevano un’età compresa tra i 40 e i 75 anni e non presentavano: malattia infiammatoria intestinale, una storia personale o familiare di CRC ereditario, una storia precedente di AP del colon-retto, una precedente colectomia o una storia di cancro della pelle diverso dal melanoma. In tutto, per la partecipazione al TCPS sono stati avvicinati 12 585 individui e 7621 (60.6%) hanno fornito il consenso informato. Questa analisi è limitata ai 5446 partecipanti con diagnosi di HP, SSP, AP o senza polipi che hanno completato anche un’intervista telefonica e un FFQ, con un’assunzione energetica giornaliera di almeno 2510 kJ/giorno e con dati completi sul consumo di yogurt. I partecipanti hanno completato anche un questionario fornito da un’intervistatore che chiedeva informazioni sui dati demografici del partecipante, sull’utilizzo di farmaci, sulla storia familiare e su altri aspetti relativi allo stile di vita, e un FFQ auto-gestito su 108 prodotti alimentari che è stato descritto in precedenza (56). Anche l’assunzione energetica totale (kJ/d) è stata ottenuta tramite un FFQ che chiedeva informazioni sui modelli dietetici adottati negli ultimi 12 mesi.

Johns Hopkins Biofilm Study

Il Biofilm Study ha reclutato pazienti sottoposti a colonscopia per controlli di routine presso tre centri di studio di endoscopia, il Green Spring Station Endoscopy Center a Lutherville, MD, USA, il White Marsh Endoscopy Center a Baltimora, MD, USA, e il Reading Endoscopy Center a Wyomissing, PA, USA, tra l’agosto 2016 e l’aprile 2018. Prima della colonscopia, il partecipante si incontrava con l’endoscopista e il coordinatore della ricerca, veniva discussa l’adesione ed si otteneva il consenso informato scritto. Sono stati arruolati in totale 1061 pazienti con dati completi (circa il 43% di tutti gli aventi diritto). Lo studio è stato esaminato e approvato dal Johns Hopkins Medical Institute Institutional Review Board per la ricerca umana. I criteri di inclusione erano: soggetti adulti (di età compresa tra i 40 e gli 85 anni) con il colon intatto. Sono stati esclusi gli individui con malattia infiammatoria intestinale, quelli con una storia di utilizzo di anticoagulanti (tra cui warfarin o farmaci anti-trombotici), soggetti con emicolectomia e donne in gravidanza. I partecipanti hanno completato un questionario che chiedeva informazioni socio-demografiche, sui fattori di rischio per il CRC (comprese domande dettagliate sulla loro storia clinica e chirurgica), sull’utilizzo di farmaci (inclusi antibiotici, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), aspirina, terapia ormonale), sulla storia familiare di CRC, sui modelli di consumo di tabacco, di alcol e dell’attività fisica e sulla storia di una precedente colonscopia con i relativi risultati. I partecipanti sono stati definiti come affetti da diabete mellito, ipertensione o iperlipidemia se auto-dichiaravano una precedente storia di tali condizioni. Inoltre, hanno risposto ad alcune domande di base sui loro schemi alimentari riguardanti la frequenza di consumo di carne, pesce, uova, formaggio, latte e yogurt negli ultimi 12 mesi. Il questionario è disponibile nell’Appendice.

Consumo di yogurt ed utilizzo di probiotici

Nel TCPS, la frequenza di consumo di yogurt è stata indicata come mai/raramente, mensile ma meno di settimanale (1–3/mese), settimanale ma meno di giornaliera (1–6/settimana) e giornaliera (1+/giorno). La quantità di yogurt consumata al giorno è stata calcolata come la consueta dimensione della porzione (0.25, 0.5 o 1 tazza) moltiplicata per la frequenza di assunzione giornaliera, ed è stata classificata in quattro gruppi: mai/raramente (mai o raramente consumata) e in terzili basati sul consumo tra i controlli. Nel Biofilm Study, la frequenza di assunzione dello yogurt (porzione da 1 tazza) è stata classificata come mai (nell’ultimo anno), più di una volta al mese e più di una volta alla settimana. Per questa analisi e per far coincidere maggiormente le categorie con quelle stabilite nel TCPS, l’assunzione è stata classificata come mai/raramente (mai o nell’arco dell’ultimo anno), mensile ma inferiore a settimanale (più di una volta al mese) e settimanale (più di una volta alla settimana). Le informazioni sul consumo giornaliero non erano disponibili. L’utilizzo di probiotici è stato indicato come l’assunzione di un integratore probiotico nell’ultima settimana.

Definizioni di casi e controlli

Il processo del TCPS per standardizzare la diagnosi di polipo è stato precedentemente descritto nel dettaglio (6). In breve, tutti i polipi sono stati esaminati sistematicamente dal patologo dello studio sotto la guida di un patologo clinico e ricercatore gastroenterico senior al fine di standardizzare la diagnosi. Gli SSP sono stati individuati e classificati in base ai criteri diagnostici e agli standard stabiliti dal gruppo di esperti (almeno una cripta deformata, dilatata o ramificata in senso longitudinale all’interno del polipo) mettendo insieme le review dei casi (57). Il Biofilm Study ha estrapolato la diagnosi di polipo partendo dalla cartella clinica per classificare i partecipanti allo studio. La posizione precisa, le dimensioni, la diagnosi ed altre caratteristiche dei polipi del colon-retto sono state raccolte dai referti degli esami di colonscopia e dai referti dell’anatomia patologica. In entrambi gli studi, i casi sono stati classificati in base alla presenza, al numero e al sincronismo di HP, SSP e AP. I casi che presentavano HP avevano uno o più HP senza avere alcun AP o SSP concomitante. I casi con AP presentavano uno o più AP tubulari, tubulo-villosi o villosi con o senza displasia e con o senza HP concomitante. I casi con SSP avevano uno o più SSP, con o senza HP e AP concomitanti. La localizzazione è stata definita in relazione alla flessura splenica con il cieco, il colon ascendente e trasverso classificato come colon prossimale e distale, il colon sigmoideo e retto come colon distale. A causa della loro rarità, i classici adenomi serrati sono stati esclusi da questa analisi (n =12 per TCPS e n = 1 per il Biofilm Study). Gli AP venivano definiti come avanzati se erano di 1 cm o più grandi o se presentavano componenti villose o displasiche. In entrambi gli studi i controlli dovevano avere una colonscopia completa con visualizzazione del cieco e assenza totale di polipi al momento dell’esame, sebbene alcuni controlli nel Biofil Study, ma non nel TCPS, avessero una storia personale di adenoma (50% dei partecipanti allo studio).

Analisi statistiche

Le figure supplementari 1 e 2 online mostrano i diagrammi di flusso relativi ai partecipanti dei due studi. Per entrambi gli studi, i confronti descrittivi tra i gruppi di casi e i gruppi di controllo sono stati calcolati utilizzando modelli lineari generali (per variabili continue) o test chi-quadro di Mantel– Haenszel (per variabili categoriali) con aggiustamenti, dove necessario, per età (5 categorie d’età, dai 40 ai 75 anni) e sesso. Odds Ratio e IC 95% sono stati ricavati da modelli di regressione logistica multinomiale che hanno consentito il confronto caso-caso e caso-controllo. I potenziali fattori di confondimento e i fattori di rischio stabiliti negli studi sono stati corretti per i modelli. Nel TCPS, i modelli sono stati corretti per sesso, età, luogo dello studio (università/VA), livello di istruzione, BMI (kg/m2), attività fisica negli ultimi 10 anni (sì/no), consumo regolare di alcol (attuale, precedente, non consumatore), fumatore di sigaretta (attuale, precedente, non fumatore), uso di FANS (consueto/mai), consumo di carne rossa (g/giorno), apporto energetico della dieta (kJ/giorno) e frequenza di consumo di latticini diversi dallo yogurt (mai/raramente, mensilmente inferiore a settimanale, settimanalmente inferiore a giornaliero, giornaliero). Nel Biofilm Study, i fattori di rischio sono stati inclusi nel modello finale sia se erano fattori di rischio accertati sia se avevano valori di P ≤ 0.05 nelle analisi univariate che includevano sesso, età, consumo di sigarette (attuale, precedente, mai), sovrappeso (BMI inferiore o superiore a 25 kg/m2), precedente polipo del colon (sì/no), storia di colecistectomia (sì/no), diagnosi di diabete mellito (sì/no), diagnosi di ipertensione (sì/no), diagnosi di iperlipidemia (sì/no), consumo di alcol (mai, <14 drink alcolici/settimana, > 14 drink alcolici/settimana) e attività fisica moderata o intensa (sì/no). I test per il trendsono stati derivati includendo la variabile categoriale come fattore continuo nel modello. Le analisi statistiche nel TCPS sono state completate utilizzando SAS Enterprise 7.15. Le analisi statistiche nel Biofilm Study sono state completate utilizzando PC SAS 9.4. Valori di P ≤ 0.05 (probabilità bilaterale) sono stati considerati statisticamente significativi in tutte le analisi. Abbiamo eseguito calcoli della potenza per il TCPS e per il Biofilm study. Durante l’analisi del TCPS, gli OR più bassi rilevabili erano 0.69, 0.52 e 0.31 per AP, HP e SSP, rispettivamente, con una potenza statistica dell’80% e un alfa di 0.05. Con la stessa potenza e alfa, il Biofilm Study aveva gli OR minimi rilevabili per AP, HP e SSP rispettivamente di 0.68, 0.48 e 0.52.

Risultati

Le caratteristiche demografiche di ciascuno studio in base allo stato caso-controllo sono mostrate nella Tabella 1. Un certo numero di dati demografici è stato raccolto nei due studi (età, sesso, razza, consumo di sigarette, BMI, consumo di alcol e attività fisica). Tra tutti questi elementi, il sesso, il fumo, il consumo di alcol, l’attività fisica e la storia clinica di polipi del colon differivano maggiormente tra gli studi, mentre i pazienti arruolati in entrambi gli studi avevano età simile e, per la maggior parte, erano di razza caucasica. In entrambi gli studi, i casi che presentavano un polipo avevano maggiori probabilità di essere fumatori. Nel TCPS, i casi che presentavano un polipo erano leggermente più vecchi e nella maggior parte dei casi erano maschi e in sovrappeso, avevano un basso livello di istruzione, consumavano più carne rossa e, con meno probabilità rispetto ai controlli facevano attività fisica, assumevano FANS e consumavano latticini. Nel Biofilm Study, i casi che presentavano AP o SSP avevano maggiori probabilità di aver subito una colecistectomia e di avere una storia familiare di poliposi del colon e meno probabilità di aver subito un intervento chirurgico gastrointestinale rispetto ai controlli. Nel Biofilm study, i casi con AP erano più anziani e avevano maggiori probabilità di essere maschi e in sovrappeso, mentre i casi con SSP avevano meno probabilità di essere in sovrappeso ma consumavano molto alcol e i casi con HP avevano maggiori probabilità di essere maschi e una minor propensione ad utilizzare l’aspirina rispetto ai controlli privi di polipi. Le associazioni tra il consumo di yogurt e le probabilità d’insorgenza di una certa tipologia di polipo sono elencate nella Tabella 2 e nelle tabelle supplementari online. Nel TCPS, la frequenza di consumo era inversamente correlata alle probabilità di sviluppo di polipi serrati (SP; HP e SSP). Rispetto a coloro che non consumavano yogurt, un consumo giornaliero è stato associato ad una diminuzione del 50% delle probabilità di HP (OR 0.54; IC 95% 0.31, 0.95) e ad una riduzione simile, ma non significativa, di SSP (OR 0.49; IC 95% 0.19, 1.24). L’associazione con la comparsa di HP era maggiore tra i maschi (OR 0.28; IC 95% 0.09, 0.91). Il consumo giornaliero di yogurt è stato inversamente correlato alla probabilità di sviluppare un SP senza AP concomitante e, in particolare, ad una diminuzione delle probabilità di comparsa di SP e AP (tabella supplementare online S1) nel complesso e separatamente tra uomini e donne. La frequenza e la quantità consumata di yogurt non erano associate alla probabilità complessiva di sviluppare un AP, anche se il consumo settimanale di yogurt era significativamente correlato ad una diminuzione della probabilità di sviluppare un AP tra le donne (OR 0.73; IC 95% 0.55-0.98). Anche l’associazione con il consumo giornaliero era ridotta, ma non non appariva più significativa poiché aveva meno numeri e una potenza ridotta (OR 0.68; IC 95% 0.44, 1.06). Il Biofilm Study ha evidenziato anche una diminuzione non significativa delle probabilità di sviluppo del SSP per il consumo regolare di yogurt (OR 0.75; IC 95% 0.44, 1.28 per consumo settimanale vs consumo raro/assente) di entità simile sia per gli uomini che per le donne. Tuttavia, a differenza di quanto riportato dal TCPS, il consumo di yogurt non era associato ad una diminuzione della probabilità di sviluppo di un HP (OR 1.12; IC 95% 0.62, 2.02) ma era associato ad una diminuzione non significativa delle probabilità complessive di sviluppo di un AP (OR 0.75; IC 95% 0.54, 1.04), cose che tra l’altro non variava in base al sesso.

Tabella 1. Caratteristiche dei partecipanti agli studi Tennessee Colorectal Polyp Study e nel Biofilm study (numeri e percentuali; media dei minimi quadrati).

 

Tabella 1 – continuo. VUMC, Vanderbilt University Medical Center; FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei. *I dati sono presentati come medie dei minimi quadrati di dati trasformati log (continuo) o frequenze standardizzate per età (5 categorie d’età) e distribuzione per il sesso dei controlli ad eccezione dell’età, del sesso, del luogo di studio che sono presentati come n e percentuali per i dati categoriali e valori medi e deviazioni standard per i dati continui. †I dati sono presentati come medie dei minimi quadrati di dati trasformati log (continuo) o frequenze standardizzate per età (5 categorie d’età) e distribuzione per il sesso dei controlli ad eccezione dell’età, del sesso, del luogo di studio che sono presentati come n e percentuali per i dati categoriali e valori medi e deviazioni standard per i dati continui. ‡Media dei minimi quadrati dei case-group o le frequenze differiscono significativamente da quelle dei gruppi di controllo. §Recente attività fisica moderata/intensa nel Johns Hopkins Biofilm Study (%). ǁ P value corretti per età (5 categorie d’età) e per il sesso.

Tabella 2 . Associazioni tra il consumo di yogurt e l’utilizzo dei probiotici e il rischio di polipi del colon-retto (Numeri; Odds Ratio e intervallo di confidenza 95%). HP, polipo iperplastico; AP, polipo adenomatoso; SSP, polipo serrato sessile. *Corretto per sesso, localizzazione dello studio, età, abituale consumo di alcol, BMI, tipologia di fumatore, attività fisica negli ultimi 10 anni, livello di studio, uso di FANS, consumo di carne rossa, assunzione energetica con la dieta e frequenza del consumo di latticini diversi dallo yogurt. †Corretto per sesso, età, consumo di sigarette (fumatore attuale/ex/mai), sovrappeso (BMI inferiore o maggiore di 25 kg/m2), precedente poliposi del colon (sì/no), storia di colecistectomia (sì/no), diagnosi di diabete mellito (sì/no), diagnosi di ipertensione (sì/no), diagnosi di iperlipemia (sì/no), attività fisica (sì/no) e > 10 drink alcolici/settimana (sì/no).

Una simile diminuzione non significativa delle probabilità di sviluppare un AP è stata osservata anche per l’utilizzo dei probiotici (OR 0.72; IC 95% 0.49, 1.06), ed era più evidente tra le donne piuttosto che tra gli uomini. Il 24% delle donne e l’11% degli uomini affermavano di utilizzare i probiotici. Per valutare se le differenze tra il TCPS e il Biofilm Study fossero dovute alla presenza di individui con una storia pregressa di polipi nel Biofilm Study, abbiamo condotto un’analisi di sensibilità durante la quale abbiamo limitato l’analisi del Biofilm Study a persone che non avessero avuto polipi in precedenza (dati non mostrati). Questa analisi di sensibilità ha eliminato circa il 50% della popolazione in studio, poiché il 55% delle donne e il 44% degli uomini non avevano avuto una storia pregressa di polipi. Tra gli individui che non avevano mai avuto dei polipi, la correlazione tra il consumo settimanale di yogurt e le probabilità di sviluppo di AP è diventata significativa (OR 0.54; IC 95% 0.33, 0.89) in particolare tra le donne, la correlazione tra utilizzo di probiotici e sviluppo di un AP è diventata più forte ma non significativa (OR 0.56; IC 95% 0.30, 1.04), nonostante la correlazione con le probabilità di comparsa di un SSP fosse simile. Per valutare se le correlazioni tra la probabilità di sviluppare un polipo e il consumo di yogurt e probiotici variassero in base alla porzione del colon-retto esaminata, abbiamo valutato tali correlazioni mettendo a confronto controlli che non avevano polipi, polipi del lato sinistro, polipi del lato destro e polipi sincroni del lato destro e sinistro (Tabella supplementare S2 online). I risultati degli studi sulle correlazioni variavano a seconda della porzione dell’intestino esaminata. Nel TCPS il consumo giornaliero di yogurt, se paragonato a nessun consumo, era inversamente associato a polipi del lato sinistro (OR 0.56; IC 95% 0.38, 0.83) e ciò era più evidente nelle donne. Nel Biofilm Study il consumo di yogurt (almeno settimanale) era non significativamente ed inversamente correlato alla probabilità di sviluppo di polipi solo sul lato destro (OR 0.70; IC 95% 0.48, 1.04). L’utilizzo di probiotici era associato ad una diminuzione non significativa delle probabilità di sviluppo di polipi solo del lato destro (OR 0.69; IC 95% 0.43, 1.11), anche se questo era limitato alle donne (OR 0.67; IC 95% 0.38, 1.18). Non c’era alcuna correlazione tra il consumo di yogurt e le probabilità di adenomi avanzati (Tabella supplementare S3 online).

Discussione

Abbiamo scoperto, grazie a due studi caso-controllo che si basavano sulla colonscopia, che la frequenza del consumo di yogurt era associata ad una tendenza che portava verso una diminuzione delle probabilità di sviluppare dei polipi del colon-retto. Sebbene entrambi gli studi abbiano evidenziato l’esistenza di un’associazione inversa tra yogurt e polipi del colon-retto (il Biofilm study ha individuato anche un’associazione inversa tra probiotici e polipi del colon-retto), i risultati differivano tra i due studi in termini di tipologia di polipo, posizione del polipo e significatività statistica. Nel TCPS, il consumo giornaliero di yogurt era correlato ad una diminuzione delle probabilità di sviluppo di un SP, nello specifico di un HP. Il consumo di yogurt settimanale (ma non giornaliero) era associato ad una diminuzione delle probabilità di sviluppare un AP tra le donne, mentre nel Biofilm study il consumo di yogurt con frequenza settimanale o superiore era correlato ad una diminuzione non significativa delle probabilità di sviluppare soprattutto un AP. Nel TCPS il consumo giornaliero di yogurt è stato correlato ad una diminuzione delle probabilità di lesioni del lato sinistro in particolare tra le donne, e nel Biofilm Study ad una diminuzione delle probabilità di sviluppare polipi del lato destro. L’utilizzo di probiotici non era associato ad una diminuzione statisticamente significativa del rischio di sviluppare polipi in generale, sebbene fosse correlato ad una diminuzione borderline della probabilità di sviluppare AP e polipi del lato destro tra le donne. I batteri lattici sono presenti negli integratori a base di probiotici e nei prodotti a base di latte fermentato come lo yogurt. Esistono diversi meccanismi proposti secondo i quali questi batteri possono prevenire la carcinogenesi a livello del colon. I batteri lattici possono ridurre il rischio di formazione di polipi del colon stimolando il sistema immunitario mucosale, aumentando la produzione di citochine, modulando la funzione delle cellule T e/o aumentando la popolazione di cellule natural killer e di linfociti secernenti IgA che poi possono andare a modificare la funzione del microbioma (33-37,58 ). Inoltre, questi batteri possono ridurre il rischio di CRC andando a diminuire l’infiammazione. In uno studio controllato randomizzato condotto su pazienti pediatrici con colite ulcerosa attiva, l’impiego di probiotici ha portato ad una frequenza di risoluzione dell’infiammazione della mucosa 2.5 volte maggiore, rispetto a quanto succedeva nei controlli (34,36,37,59). I batteri lattici possono ridurre anche la concentrazione degli acidi biliari secondari e dei metaboliti cancerogeni alimentari derivanti dall’ingestione di carne, come gli N-nitroso composti e le ammine aromatiche eterocicliche legandosi ad essi, inattivandoli e riducendo la loro biodisponibilità (35,60,61). Inoltre, alcuni ceppi batterici possono ridurre l’attività degli enzimi batterici presenti nel colon, come la β-glucuronidasi e la nitroreduttasi, che idrolizzano e attivano le molecole cancerogene contenute nei prodotti a base di carne cotta e lavorata (31,62). Infine, i batteri produttori di acido lattico secernono SCFA (acidi grassi a corta catena), incluso il butirrato, che è la principale fonte di energia dei colonociti e che possiede proprietà antitumorali. Il butirrato inibisce l’istone deacetilasi e quindi riduce la proliferazione cellulare e promuove l’apoptosi (63-65). La diminuzione dei batteri produttori di butirrato e l’aumento dei batteri patogeni sono una scoperta comune negli studi che confrontano le differenze esistenti tra i casi di CRC e i rispettivi controlli (66-69). La nostra scoperta della possibile esistenza di un’associazione inversa tra consumo di yogurt e di probiotici e il rischio di neoplasia del colon-retto è coerente con le scoperte fatte in studi precedenti. Nell’unico studio randomizzato sull’impiego dei probiotici che valutava l’effetto sull’AP, Ishikawa et al. (54) hanno direzionato casualmente individui con tumori del colon-retto recenti (AP o tumori precoci) verso uno di questi quattro gruppi: educazione alimentare, Lactobacillus casei, crusca di frumento o L. casei insieme a crusca di frumento. Alla fine dei 4 anni, gli individui che avevano assunto L. casei mostravano una percentuale minore di AP metacrono con atipia moderata o maggiore. Sebbene questo studio includesse un solo batterio probiotico, fornisce una prova iniziale di un possibile ruolo preventivo dei batteri probiotici nella carcinogenesi del colon-retto. Durante la nostra analisi, abbiamo osservato anche una diminuzione delle probabilità di sviluppo di un AP associata al consumo di probiotici. Esiste un numero limitato di studi epidemiologici che valutano la correlazione esistente tra consumo di yogurt e rischio di CRC, e i loro risultati sono spesso inconcludenti. Negli studi caso-controllo e di coorte, sono state segnalate correlazioni inverse (38-42) con il rischio di CRC, sebbene la maggior parte degli studi fosse nulla (43-50). Due studi di coorte su otto e tre studi caso-controllo su cinque hanno riportato un’associazione inversa (38-50). Quando veniva evidenziata un’associazione inversa, veniva segnalata con cancro del retto (38), cancro del colon (39-41), uomini giapponesi (38) e tra gli italiani (39). Un’analisi pooled di dieci studi di coorte ha esaminato 5734 casi di CRC ed ha osservato una debole associazione inversa tra il consumo di yogurt e il rischio di CRC, con significatività borderline (70). Al contrario, precedenti studi epidemiologici concordavano maggiormente sulla correlazione tra il consumo di yogurt e il rischio di AP, sebbene non esistano studi che valutino il rischio di SSP. Tre (42,50,51) precedenti studi caso-controllo europei hanno evidenziato l’esistenza di un’associazione inversa tra AP del colon-retto e consumo di yogurt, ma due studi di coorte europei non hanno riscontrato alcuna associazione (45,52). Le correlazioni osservate erano modeste e limitate agli adenomi di grandi dimensioni o in stadio avanzato. Un recente report di due ampi studi di coorte statunitensi evidenziava una correlazione inversa tra il consumo di yogurt e il rischio di AP solamente tra gli uomini, ma non sono state evidenziate correlazioni per quanto riguarda il rischio di sviluppare un SP o il rischio di sviluppare un polipo tra le donne (53). Invece, noi abbiamo individuato una possibile debole associazione con le probabilità complessive di AP nel Biofilm Study e, nel TCPS, un’associazione significativa con le probabilità di sviluppare un AP tra le donne e una forte associazione con lo sviluppo di HP. Nella progettazione di questi studi può contribuire a queste differenze l’eterogeneità degli studi stessi, che può comprendere la variabilità nella definizione dell’esposizione (numerose categorie più ampie valutate, compresi i prodotti lattiero-caseari fermentati) (38-43), l’eccessiva eterogeneità dei probiotici disponibili e dei prodotti a base di yogurt (comprese le tipologie e le quantità di ceppi di batteri lattici contenuti in ciascuno di essi), la popolazione dello studio e la dieta e i metodi analitici compreso il controllo dei fattori confondenti (42,44-53). Un’altra possibile spiegazione per questi risultati discordanti potrebbe essere l’errata classificazione dello status del polipo in molti degli studi precedenti, vista la recente comprensione di un aumento del rischio in caso di SSP. Infine, gli studi con campioni di piccole dimensioni potrebbero non essere adeguatamente potenti da rilevare l’esistenza di un’associazione. Il nostro studio trae la sua forza dall’arruolamento e dalla messa a confronto di due popolazioni nella valutazione dell’esistenza di un’associazione tra il consumo di yogurt e la comparsa di polipi del colon-retto, nonostante vi siano comunque alcune differenze tra gli studi e le loro scoperte. Queste differenze potrebbero essere dovute a variazioni nella quantità di yogurt ingerito e nei ceppi batterici. Questi due studi sono stati condotti durante differenti epoche per quanto concerne il consumo di yogurt. Lo yogurt è diventato sempre più popolare tra gli abitanti degli Stati Uniti grazie alle aziende che pubblicizzano i suoi benefici per la salute. La percentuale del consumo di yogurt nella dieta americana è aumentata dal 4 al 9% (dal 2004 al 2012) negli adulti che dichiaravano un consumo settimanale (24). Utilizzando i dati del National Health and Nutrition Examination Survey condotto dal 2005 al 2014, abbiamo riscontrato anche che il consumo di yogurt è aumentato nel tempo passando dal 6.1 al 9.2% e la quantità di yogurt consumato è passata da 10.0 a 17.9 g/giorno (risultati non pubblicati). Per quanto riguarda i controlli il consumo settimanale, o con frequenza maggiore, di yogurt è apparso leggermente superiore nel Biofilm Study (45.5%) rispetto al TCPS (40,7%). A differenza del TCPS, il consumo giornaliero di yogurt non è stato valutato nel Biofilm Study. Pertanto, l’associazione osservata per quanto concerne il consumo settimanale nel Biofilm study potrebbe riflettere il consumo giornaliero o potrebbe riflettere anche una diluizione della vera correlazione nei consumatori giornalieri. Inoltre, anche le tipologie di yogurt disponibili e vendute nei negozi si sono evolute nel periodo intercorso tra i due studi. Nel 2010, quando il periodo di adesione al TCPS stava terminando, lo yogurt greco (uno yogurt più concentrato con un quantitativo di proteine più elevato, con un contenuto di zuccheri ridotto e con più batteri) ha iniziato a sostituire lo yogurt classico nei consumi della popolazione degli Stati Uniti (71). Inoltre, con l’aumento della pubblicità relativa ai benefici dello yogurt per la salute, le aziende produttrici hanno iniziato a modificare i prodotti a base di yogurt al fine di inserire ulteriori ceppi batterici (yogurt e prodotti probiotici) pubblicizzandone i benefici per la salute, incluso il sollievo sintomatico dai dolori gastrointestinali (71). È possibile che le differenze osservate tra i due studi e con gli studi precedenti siano il risultato di una maggiore frequenza di consumo o delle differenze nelle tipologie di yogurt o nei ceppi batterici utilizzati. Il Biofilm Study includeva anche partecipanti che avevano una precedente storia di polipi, che quindi rappresentava una popolazione con rischio più elevato. Il consumo di yogurt potrebbe agire in modo diverso in queste due popolazioni visto il diverso rischio di sviluppare polipi del colon-retto. Tuttavia, quando l’analisi era limitata ai partecipanti del Biofilm study che non avevano una storia precedente di polipi del colon-retto, la correlazione era più forte e significativa per AP ed invariata per SSP e HP. Al contrario, i controlli che non avevano polipi ma con una storia pregressa di poliposi erano più predisposti ad una loro comparsa, ma gli individui predisposti potrebbero non aver avuto abbastanza tempo per sviluppare polipi tra l’ultima colonscopia fatta e quella attuale. Infine, i due studi utilizzavano due diversi metodi per diagnosticare SSP e HP. Poiché il TCPS è stato condotto prima della differenziazione tra HP e SSP, questo studio ha condotto una review approfondita di tutti i polipi serrati per aggiornare le diagnosi. Le colonscopie eseguite durante il Biofilm Study sono state condotte dopo il cambiamento nella pratica clinica e, pertanto, la diagnosi di HP o di SSP poteva essere verificata direttamente dalle cartelle cliniche. All’interno del TCPS, l’impiego di un patologo per diagnosticare l’esito potrebbe aver standardizzato la diagnosi, e la review dei casi difficili con un patologo senior che si occupa di apparato gastroenterico potrebbe aver migliorato l’accuratezza della diagnosi stessa. Come per gli studi precedenti, la potenza rimane un problema anche in questi due studi, specialmente durante l’analisi dei sottogruppi per tipologia di polipo. Sebbene le dimensioni complessive del campione dei due studi fossero adeguate in base ai calcoli della potenza (vedi Metodi), dopo aver eseguito l’analisi dei sottogruppi per tipologia di polipo, le dimensioni e la potenza dei campioni si sono ridotte, specialmente per quanto concerne l’SSP vista la relativa rarità di questa tipologia di polipi. Con l’SSP comune tra i due studi, il nostro potere di rilevare una diminuzione del 30% delle probabilità tra le persone che consumavano yogurt almeno settimanalmente rispetto a quelle che lo consumavano mai/raramente era solo del 18%. La nostra capacità di rilevare una diminuzione del 30% delle probabilità di AP è stata del 67%. Infine, anche il confondimento residuo potrebbe spiegare le differenze tra i due studi o tra i risultati raccolti in precedenza. Nel Biofilm Study, non abbiamo rilevato l’apporto energetico complessivo, che è un noto fattore di confondimento quando si valutano gli effetti dei nutrienti sui polipi del colon-retto (72). Gli effetti dei probiotici possono essere più forti se consumati unitamente ai prebiotici, come la fibra non digeribile che può essere utilizzata dai batteri produttori di acido lattico e che è in grado di aumentare i benefici derivanti dall’ingestione di probiotici (73). L’utilizzo dei prebiotici non è stato rilevato nel Biofilm study. Nel TCPS è stata rilevata l’assunzione totale di fibre; tuttavia, l’aggiustamento per la fibra non ha modificato sostanzialmente le correlazioni tra consumo di yogurt e sviluppo dei polipi. La presenza dell’integrazione con probiotici nel Biofilm study è un punto di forza, in quanto sono disponibili dati limitati sull’effetto che questi hanno sul cancro del colon negli studi epidemiologici. Tuttavia, è importante sottolineare che abbiamo raccolto le informazioni sull’utilizzo solamente nella settimana antecedente la colonscopia, e non sono stati raccolti dati sulla frequenza o sulla durata dell’utilizzo dei probiotici. Ciò può portare ad una classificazione errata dell’esposizione se ci fossero differenze significative nell’intensità e nella durata dell’utilizzo dei probiotici all’interno di questa popolazione. Nel complesso, utilizzando due studi che si basavano sulla colonscopia, siamo stati in grado di osservare come sia lo yogurt che i probiotici, due diversi prodotti contenenti batteri lattici, mostrassero correlazioni inverse indipendenti (che fossero statisticamente significative o borderline) con la probabilità di sviluppare un polipo del colon-retto. Abbiamo osservato una diminuzione delle probabilità di sviluppare un AP nel Biofilm study e, nel TCPS, una diminuzione delle probabilità di sviluppare un AP tra le donne e una riduzione delle probabilità di sviluppare SP (in particolare HP), associate al consumo di yogurt. Nel Biofilm study abbiamo osservato una diminuzione non significativa della probabilità di sviluppare un AP correlata all’utilizzo di probiotici. I nostri risultati complessivi fanno pensare alla possibilità di un effetto protettivo da parte dei batteri lattici, ma sono limitati per poter trarre conclusioni a causa delle differenze nella progettazione degli studi, della mancanza di chiare correlazioni dose-risposta e del piccolo numero di casi, specialmente nello studio più piccolo (il Biofilm study) e nelle analisi di sottogruppo. Sono necessari rigorosi studi futuri per valutare l’effetto dei ceppi batterici e delle tipologie di yogurt sui differenti polipi, la dose e la durata del consumo di yogurt e l’utilizzo di probiotici per la prevenzione, in particolare alla luce dei recenti risultati che mettono in discussione i benefici apportati dai prodotti probiotici (74- 77). Ulteriori ricerche potrebbero dimostrare come i trattamenti a base di yogurt e probiotici possano rivelarsi delle potenziali strategie a basso costo per la prevenzione del CRC, considerato anche l’aumento globale di questa tipologia di tumore tra gli individui con età inferiore ai 50 anni (1,78).

Ringraziamenti

Questa pubblicazione è stata resa possibile grazie al Johns Hopkins Institute for Clinical and Translational Research (ICTR), che è finanziato in parte dalla sovvenzione UL1 TR 001079 del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), da una parte del National Institutes of Health (NIH), dal NIH Roadmap for Medical Research e dal Johns Hopkins Clinical Research Network (JHCRN). I suoi contenuti sono di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresentano necessariamente il punto di vista ufficiale della Johns Hopkins ICTR, del JHCRN, del NCATS o del NIH. Questo studio è stato supportato dalle sovvenzioni P50CA950103 (W. Z.), R01CA97386 (W. Z.), K07CA122451 (M. J. S.), U2CCA233291 (M. J. S., C. L. S.), R01CA196845 (C. L. S., F. M. G.), Bloomberg Philanthropies and the Johns Grant Hopkins Cancer Center Support73. I sondaggi, la raccolta e l’elaborazione dei campioni per questo studio sono stati condotti dal Survey and Biospecimen Shared Resource, che è supportato in parte da P30CA68485 (Vanderbilt). Tutti i dati provenienti da R01CA196845 (Johns Hopkins) sono stati archiviati in Research Electronic Data Capture (REDCap) che è supportato in parte dal Vanderbilt Institute for Clinical and Translational Research (UL1TR000445). Il contenuto di questo documento è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente il punto di vista ufficiale del National Cancer Institute o del National Institutes of Health. Una parte dei partecipanti è stata studiata grazie alle risorse e all’utilizzo delle strutture del VA Tennessee Valley Healthcare System. TCPS: M. J. S., W. Z. e H. J. M. hanno progettato e attuato lo studio. R. N., W. E. S., M. J. S. e X. Z. hanno partecipato alla raccolta dei dati. M. J. S. e X. Z. hanno fornito l’analisi statistica generale e supervisionato. M. J. S. ha redatto il manoscritto. Tutti gli autori hanno fornito la review critica del manoscritto e hanno approvato il manoscritto finale. Biofilm Study: C. L. S. e F. M. G. hanno progettato e attuato lo studio e riesaminato tutti i dati. E. H. S., G. E. M., D. K., L. L., J. L. D., J. J. G. e L. M. H. hanno partecipato alla raccolta dei dati. S. B. R. ha analizzato i dati ed eseguito le analisi statistiche. S. B. R., C. L. S. e F. M. G. hanno redatto il manoscritto. Tutti gli autori hanno fornito la review critica del manoscritto e hanno approvato il manoscritto finale. C. L. S. è supportato, in parte, da borse di ricerca del Bristol Myer Squibb e Janssen; C. L. S. è stato consulente di Merck nel 2019; nessun altro autore ha conflitti di interesse da segnalare.

Materiale supplementare:
Per il materiale supplementare riferito a questo articolo, per favore visitare il sito https://doi.org/10.1017/S0007114520000550

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Consumo di yogurt e polipi del colon-retto

Samara B. Rifkin1, Francis M. Giardiello234, Xiangzhu Zhu5, Linda M. Hylind2, Reid M. Ness67, Julia L. Drewes89, Harvey J. Murff7, Emma H. Spence89, Walter E. Smalley10, Joell J. Gills811 Gerard E. Mullin2, David Kafonek212, Louis La Luna13, Wei Zheng510, Cynthia L. Sears238911 Martha J. Shrubsole510* e the Biofilm Study Consortium†

1)Department of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
2)Department of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
3)Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
4)Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
5)Department of Medicine, Division of Epidemiology, Vanderbilt Epidemiology Center, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA
6)Vanderbilt Department of Medicine, Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA
7)Department of Medicine, Division of General Internal Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA
8)Bloomberg-Kimmel Institute for Immunotherapy, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
9)Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
10)Gastroenterology Section or Geriatric Research, Department of Veterans Affairs, Education and Clinical Center (GRECC), Tennessee Valley Healthcare System, Nashville, TN, USA
11)Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
12)Green Spring Station Endoscopy, Lutherville, MD, USA
13)Digestive Disease Associates, Wyomissing, PA, USA

† David Cromwell (Johns Hopkins University School of Medicine and Green Spring Station Endoscopy, Lutherville, MD, USA), Marshall Bedine (Johns Hopkins University School of Medicine and Green Spring Station Endoscopy, Lutherville, MD, USA), Eduardo Gonzalez-Velez (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA), Hazel Marie Galon Veloso (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA), Madison McMann (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA), Courtney Stevens (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA), Pamela Schearer (Reading Hospital, Tower Health, Reading, PA, USA), Stacy Gerhart (Reading Hospital, Tower Health, Reading, PA, USA), Amy Schiller (Digestive Disease Associates, Reading, Wyomissing, PA, USA), Karin Donato (Digestive Disease Associates, Reading, Wyomissing, PA, USA), John Altomare (Digestive Disease Associates, Reading, Wyomissing, PA, USA), Nirav Shah (Digestive Disease Associates, Reading, Wyomissing, PA, USA), Christopher Ibrahim (Digestive Disease Associates, Reading, Wyomissing, PA, USA), Ravi Ghanta (Digestive Disease Associates, Reading, Wyomissing, PA, USA), Brent Tabisz (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA), Louis Levine (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA).