Valeria Pala1, Sabina Sieri1, Franco Berrino2, Paolo Vineis3,4, Carlotta Sacerdote4, Domenico Palli5, Giovanna Masala5, Salvatore Panico6, Amalia Mattiello6, Rosario Tumino7, Maria C. Giurdanella7, Claudia Agnoli1, Sara Grioni1 e Vittorio Krogh1

 

1 Department of Preventive and Predictive Medicine, Nutritional Epidemiology Unit, Fondazione IRCSS Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italia
2 Department of Preventive and Predictive Medicine, Fondazione IRCSS Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italia
3 Department of Epidemiology and Public Health, Imperial College, London, United Kingdom
4 ISI Foundation, Department of Genetics, Biology and Biochemistry, Università di Torino, Torino, Italia
5 Molecular and Nutritional Epidemiology Unit, Cancer Prevention and Research Institute, Firenze, Italia
6 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università` Federico II, Napoli, Italia
7 Cancer Registry, Ospedale Civico ‘‘MP Arezzo’’, Ragusa, Italia

 

È stato proposto che i latticini fermentati come lo yogurt sono in grado di proteggerci nei confronti del cancro del colon-retto (CRC). Abbiamo condotto uno studio prospettico su 45.241  soggetti volontari (14.178 uomini; 31.063 donne) provenienti dalla coorte dello studio EPIC-Italia, i quali hanno compilato un questionario alimentare che includeva domande specifiche sul consumo di yogurt. Durante i 12 anni di follow-up, a 289 volontari è stato diagnosticato un CRC. I rapporti di rischio (HR) della malattia e gli intervalli di confidenza del 95% (IC) sono stati stimati con modelli di rischio proporzionale di Cox, stratificati tramite il questionario alimentare e corretti per quanto riguarda l’assunzione di energia e per altri potenziali fattori confondenti. L’assunzione di yogurt è stata inversamente associata al rischio di CRC. Nel modello adattato sulla base dell’energia, l’HR per il CRC nel più alto terzile di assunzione di yogurt, rispetto al più basso, era di 0.62 (95% IC, 0.46-0.83). Nell’intero modello corretto per l’energia, lo zucchero semplice, il calcio, la fibra, i grassi animali, l’alcol e la carne rossa, nonché per l’indice di massa corporea, il fumo, l’istruzione e l’attività fisica, l’HR  nel terzile più alto rispetto al più basso è stato di 0.65 (95% CI, 0.48-0.89). L’effetto protettivo dello yogurt era evidente su tutti i soggetti della coorte, ma più marcato negli uomini, anche se non c’era nessuna interazione di sesso  con l’associazione CRC e consumo di yogurt (pinteraction 0.20, modello completamente corretto). Nel nostro studio prospettico, il consumo elevato di yogurt è stato associato in modo significativo ad una diminuzione del rischio di sviluppare un CRC, suggerendo così che lo yogurt dovrebbe entrare a far parte della dieta al fine di prevenire la malattia. È necessario che venga eseguita un’indagine su coorti più ampie per rivelare gli eventuali fattori confondenti residui riguardanti l’associazione tra l’assunzione di yogurt e il rischio di CRC.

 

Parole chiave: cancro colon-rettale, dieta e alimentazione, epidemiologia

Abbreviazioni: BMI: indice di massa corporea; CRC: cancro colon-rettale; CI: intervallo di confidenza; EPIC: European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; FQ: Questionario Alimentare; HR: rapporto di rischio; MET: Equivalente Metabolico; PA: Attività fisica

Gli sponsor non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati, nell’analisi e nell’interpretazione dei risultati o nella stesura dell’articolo.

Sponsor finanziatore del progetto: Associazione Italiana per la Ricerca contro il Cancro ( AIRC)

DOI: 10.1002/ijc.26193

Storia: Ricevuto il 16 Dicembre 2010; Accettato il 2 Maggio 2011; Online il 23 Maggio 2011

Posta: Valeria Pala, Department of Preventive and Predictive Medicine, Nutritional Epidemiology Unit, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Via Venezian 1, 20133 Milano, Italia, Tel: +39-02-23903505, Fax: +39-02-23903510, E-mail: valeria.pala@istitutotumori.mi.it

 

Il cancro del colon-retto (CRC) è uno dei tumori più diffusi nel mondo sviluppato. In Italia il CRC è il terzo tumore più comune negli uomini (dopo il cancro del polmone e della prostata) e il secondo tumore più comune nelle donne (dopo il cancro al seno).1 Tuttavia, l’incidenza varia notevolmente tra i diversi paesi. I tassi standardizzati per età sono generalmente superiori a 40 per 100.000 all’anno in Nord America e in Europa occidentale, ma più di dieci volte più bassi in numerosi paesi in via di sviluppo.2  La predisposizione genetica sembra spiegare solo una piccola parte dei casi,3 mentre la dieta e altre variabili caratteristiche riguardanti lo stile di vita hanno un’importante influenza sul CRC. È stato stimato che oltre il 70% dei tumori del colon negli uomini potrebbe essere evitato grazie ad una combinazione di cambiamenti dietetici e di stile di vita.4 Già oltre un secolo fa era stato suggerito che i batteri produttori di acido lattico, presenti nello yogurt e in altri prodotti lattiero-caseari fermentati, potessero avere un effetto protettivo nei confronti del CRC.5

Un certo numero di studi moderni sottolinea che i batteri lattici possono proteggere contro il cancro andando a legare i mutageni, abbassando il pH del lume del colon,6-9 inibendo gli enzimi batterici che formano nell’intestino sostanze cancerogene a partire dai pro-cancerogeni e riducendo l’infiammazione.10,11 Streptococcus thermophilus e Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus sono i due batteri lattici tradizionalmente utilizzati per produrre lo yogurt dal latte che sono in grado di convertire il glucosio in acido piruvico e poi in acido lattico; Essi si sono dimostrati efficaci nel prevenire l’inizio della cancerogenesi nei modelli animali12-14 e sono in grado di stimolare il sistema immunitario.15 Nei ratti con tumori al colon indotti chimicamente, gli animali nutriti con latte fermentato da S. thermophilus o da L. delbrueckii subsp. bulgaricus avevano un’aspettativa di vita significativamente più elevata rispetto a quelli alimentati con latte non fermentato.16 Negli ultimi 20 anni, l’industria lattiero-casearia ha ampiamente sponsorizzato i latticini fermentati, sottolineando i loro effetti benefici sulla salute gastrointestinale e suggerendo che essi possano essere in grado di prevenire il cancro al colon.17,18 Alcune pubblicazioni, sponsorizzate dal settore lattiero-caseario, sostengono gli effetti positivi di questi fermenti sugli esseri umani.19,20 Tuttavia, la maggior parte dei dati che supportano l’evidenza di un effetto protettivo dei latticini  fermentati nei confronti del CRC proviene da studi sperimentali. La recente revisione sistematica effettuata dal World Cancer Research Fund ha concluso che le prove ottenute dagli studi epidemiologici umani riguardanti la correlazione tra i prodotti lattiero-caseari fermentati e il CRC erano troppo limitate per poter trarre delle conclusioni.21 In particolare, i risultati ottenuti da studi prospettici di coorte che prendevano in esame la correlazione tra i latticini fermentati e il rischio di CRC erano inconcludenti.22-27 Diversi aspetti riguardanti le caratteristiche dello studio avrebbero potuto spingere i risultati ottenuti da questi studi verso la non validità; Ad esempio, lo yogurt viene spesso raggruppato con altri alimenti (formaggio, latticello22, prodotti a base di latte fermentato23-25 o latticini27). Questi prodotti possono differire notevolmente dallo yogurt in particolare in termini di qualità o di ceppi di batteri lattici usati. Per esempio, il latte acido potrebbe non essere fermentato dai batteri lattici ma semplicemente avere un’aggiunta di acido al suo interno. In Italia e in molti paesi Europei, alcuni regolamenti controllano la composizione dello yogurt, in particolare per quanto riguarda la conta dei batteri lattici vivi, infatti un prodotto a base di latte fermentato sottoposto a trattamento termico dopo la fermentazione non può essere più chiamato yogurt (circolare N°2 del Ministero della Salute Italiano, 4 gennaio, 1972). Al contrario, i prodotti a base di latte fermentato venduti in altri paesi, inclusi gli Stati Uniti, possono essere trattati termicamente alla fine della fermentazione al fine di distruggere la maggior parte dei microrganismi e di prolungare la data di scadenza (US Code of Federal Regulation Title 21 C.F.R. § 131.200), il prodotto che ne risulta può essere chiamato ancora yogurt. In questo articolo abbiamo esaminato prospetticamente l’associazione tra l’assunzione di yogurt e il CRC all’interno della coorte multicentrica reclutata come parte del progetto EPIC-Italia. I volontari reclutati nei cinque centri EPIC-Italia differiscono notevolmente in termini di assunzione di yogurt28 e comparsa di CRC29 e il loro consumo di yogurt è stato valutato mediante le specifiche domande dei questionari alimentari.

Materiali e Metodi

Soggetti coinvolti

EPIC-Italia è la sezione italiana della più ampia ricerca europea sul cancro e l’alimentazione (EPIC), uno studio prospettico sulla dieta e sul cancro effettuato in dieci Paesi Europei. Dal 1993 al 1998 sono stati reclutati 47.021 volontari per EPIC-Italia dai centri di Varese, Torino (Italia settentrionale), Firenze (Italia centrale), Napoli (solo donne) e Ragusa (Italia meridionale). Il reclutamento ha avuto inizio dopo l’approvazione da parte di comitati di revisione locali. Tutti i partecipanti hanno firmato un modulo per il consenso informato. Da ciascun partecipante sono state raccolte informazioni riguardanti lo stile di vita, le abitudini alimentari ( mediante questionari), le misure antropometriche e un campione di sangue. Informazioni più dettagliate su questa coorte sono disponibili altrove.30 Nel nostro studio abbiamo esaminato 45.241 soggetti (14.178 uomini e 31.063 donne), escludendo quelli che avevano un cancro diagnosticato al momento del reclutamento (eccetto il cancro della pelle  che non fosse un melanoma; 426); quelli con informazioni mancanti sulla dieta, sull’antropometria o sullo stile di vita e quelli con un’assunzione totale di energia (determinata mediante il questionario) e tasso metabolico basale ad entrambi gli estremi della distribuzione (cut-off prima e ultima metà del percentile).

Valutazione della dieta

Le informazioni sulla dieta sono state ottenute utilizzando tre questionari alimentari semiquantitativi (FQ) omologati31-33. Un FQ è stato utilizzato dai centri di Varese, Torino e Firenze; un altro da Ragusa e un altro ancora da Napoli. I tre FQ contenevano, rispettivamente, domande su 188, 217 e 140 articoli alimentari e sono stati progettati per poter esaminare le abitudini alimentari nei 12 mesi precedenti all’iscrizione. Le descrizioni dettagliate di questi FQ sono disponibili altrove.28

Altre variabili dello stile di vita e antropometria

I dettagli delle procedure di reclutamento per l’EPIC, inclusa la raccolta dei dati basati sullo stile di vita e le misure antropometriche, sono fornite altrove.30 In breve, tutti i partecipanti hanno compilato un questionario che richiedeva dettagli sulle abitudini riguardanti il consumo di alcolici, il fumo, l’istruzione, il tipo di lavoro e la frequenza e l’intensità delle varie tipologie di attività fisica (PA). Tre tipi di PA sono stati studiati e mantenuti separati nei vari modelli, per esaminare i  diversi effetti ipotizzati dei vari tipi di PA sul CRC: la PA ricreativa è stata calcolata come la somma delle attività casalinghe e di quelle svolte nel tempo libero, escluso lo sport e l’esercizio fisico vigoroso, ed espressa come equivalenti metabolici di ore per settimana (MET-ore/settimana).34 La PA sportiva è stata calcolata come tempo (MET-ore/settimana) speso facendo sport ed esercizio fisico vigoroso. La PA “occupazionale” è stata valutata in base al tipo di lavoro, con sei categorie che vanno dal sedentario (ad esempio il dattilografo) al lavoro manuale pesante (ad esempio, il muratore). Le misure antropometriche sono state fatte in abiti leggeri, senza scarpe. Il livello di istruzione è stato stimato sulla base degli anni d’istruzione e classificato in sette categorie (da  < 6 anni fino a > 16 anni). Il livello di scolarizzazione  più basso è stato definito come “ quello con non più di 8 anni di scolarizzazione” (categorie 1 e 2).

Identificazione dei casi di CRC

A Varese, Torino, Firenze e Ragusa, i casi d’incidenza di CRC sono stati identificati mediante il raffronto della coorte dello studio con le banche dati dei registri regionali sul cancro, considerati dei registri di alta qualità poiché hanno dati sulle neoplasie quasi del tutto completi.35 A Napoli, i casi incidenti sono stati identificati mediante collegamento con l’archivio regionale di dimissione ospedaliera e, ove necessario, tramite contatti telefonici diretti. I tumori del colon sono stati identificati con i codici della Classificazione Internazionale delle Malattie Oncologiche-Seconda Edizione come segue: colon prossimale (C18.0-18.5), colon distale (C18.6-C18.7), lesione sovrapposta del colon (C18.8 ) e altri siti del colon non specificati (C18.9). I tumori rettali sono stati identificati con i codici C19.9 (giunzione retto-sigmoide) e C20.9 (retto). Sono stati esclusi i tumori dell’ano e del canale anale.

Metodi statistici

I partecipanti sono stati seguiti dalla valutazione di base fino alla diagnosi di cancro, alla morte, all’interruzione del follow-up o alla fine del follow-up, a seconda di quale tra questi eventi si fosse verificato prima. Abbiamo utilizzato modelli di rischio proporzionale multivariato di Cox per stimare i rapporti di rischio (HR), con intervalli di confidenza del 95% (IC) riguardo l’associazione tra il consumo di yogurt e il CRC. L’età era la variabile temporale primaria; il metodo Breslow è stato utilizzato per gestire le tempistiche del follow-up. Il consumo con la dieta di carne rossa (somma di quella fresca e trasformata) (g/giorno), di grassi animali (g/giorno), di calcio (mg/giorno), di fibra (g/giorno), di zuccheri semplici (g/giorno) e di alcol (g/giorno) sono stati analizzati come eventuali fattori confondenti. Altre variabili considerate come potenziali fattori confondenti erano l’indice di massa corporea (BMI) (kg/m2, costante), il fumo (classificato come attuale, ex e mai stato fumatore), l’istruzione (sette categorie) e le tipologie di attività fisica: PA ricreativa (costante, MET-ore/settimana) PA sportiva (costante, MET-ore/settimana) e la tipologia di lavoro (sei categorie). L’assunzione di yogurt è stata adattata all’assunzione totale di energia con il metodo della regressione residua36 ed è stata classificata in terzili calcolati sull’intero gruppo in base alla distribuzione residua. Gli HR sono stati stimati per i terzili di assunzione di yogurt, con il primo terzile come riferimento. Tutti i modelli sono stati stratificati tramite questionario alimentare utilizzando un modello di rischio proporzionale stratificato37 per controllare le differenze nella progettazione del questionario. Utilizzando questo metodo, l’effetto di covarianti i cui valori erano costanti in ciascun piano (in questo caso il questionario messo a disposizione) è incorporato in una funzione di rischio basale specifica per il piano. I test di trend lineare sono stati eseguiti trattando i prodotti analoghi dello yogurt come una variabile costante. Per valutare se le associazioni differivano tra i sessi, abbiamo effettuato analisi separate per gli uomini e per le donne utilizzando un metodo di regressione residua specifico per il sesso, categorizzando il consumo di yogurt in terzili sesso-specifici. Abbiamo anche esaminato se l’associazione tra il consumo di yogurt e il rischio di CRC si modificasse in base al sesso. Al fine di calcolare questo, i prodotti analoghi dello yogurt (costanti) sono stati moltiplicati per variabili fittizie (0 o 1) riguardanti il sesso. Per valutare il significato dell’interazione, abbiamo utilizzato un test di probabilità di verosimiglianza che confrontava il modello che includeva il termine di moltiplicazione con quello che non lo includeva, ipotizzando una distribuzione χ2 con un grado di libertà. I volontari con i dati delle covariate mancanti sono stati esclusi dalle analisi multivariate che coinvolgevano quelle stesse covariate. Separatamente sono state effettuate analisi anche per il cancro al colon e per il cancro al retto. Per le analisi descrittive, il BMI è stato classificato come normale (<25 kg/m2), sovrappeso (25-30 kg/m2) e obeso (>30 kg/m2) e il consumatore di alcol è stato classificato come astemio (< 0,04 g/giorno), bevitore moderato (0,04-18 g/giorno) e assiduo bevitore ( > 18 g/giorno). I test statistici sono stati a due code e i valori p < 0.05 sono stati considerati significativi. È stato utilizzato il pacchetto statistico Stata, versione 11 (Stata Corp, TX).

Risultati

Nel corso dei 12 anni di follow-up, a 289 volontari (116 uomini e 173 donne) è stato diagnosticato il CRC: a 215 un cancro al colon e a 74 un cancro rettale (Tabella 1). La Tabella 2 mostra le caratteristiche di base della coorte unitamente alla prevalenza dei fattori di rischio per il CRC secondo i terzili di assunzione di yogurt. L’assunzione di yogurt variava notevolmente, da una media di 0 g/giorno (uomini e donne) nel terzile più basso fino a 85 g/giorno (uomini) e 98 g/giorno (donne) nel terzile più alto.

TABELLA 1. Caratteristiche (in base al sesso) dei casi di cancro colon-rettale e follow-up nello studio di coorte italiano EPIC

Lo studio di coorte italiano EPIC è originato dai centri di Varese, Torino, Firenze, Ragusa e Napoli (solo le donne) 1Giunzione retto-sigmoide inclusa

I volontari compresi nei diversi terzili del consumo di yogurt differivano significativamente per la maggior parte delle variabili di base (Tabella 2); Eccezioni erano la prevalenza dei lavoratori manuali, la prevalenza degli ex fumatori, l’attività nel tempo libero (solo donne) e il consumo di burro (solo uomini). Gli uomini e le donne nel più alto terzile di consumo di yogurt erano notevolmente meno in sovrappeso ed obesi, praticavano più attività sportive ed erano presenti molti meno fumatori assidui; inoltre consumavano anche più latte. Le persone comprese nel terzile più basso del consumo di yogurt mangiavano più carne rossa e più fibra rispetto ad altri terzili; Questa categoria comprendeva anche le proporzioni più alte  di soggetti con una bassa educazione scolastica e con un’abitudine importante al consumo di alcool. La Tabella 3 mostra i risultati dei modelli analizzando l’influenza del consumo di yogurt (terzili) sul rischio di CRC, per l’intera coorte di soggetti e per gli uomini e le donne separatamente. Il modello 1 è stato aggiustato per l’energia. Il modello 2 è stato ulteriormente aggiustato per altri fattori alimentari (consumo di carne rossa, calcio, fibra, grassi animali e zuccheri semplici).

Tabella 2. Caratteristiche dei membri della coorte sulla base dei terzili del consumo di yogurt1

1I terzili sesso-specifici sull’assunzione di yogurt sono stati calcolati sulla regressione residua dello yogurt sull’energia, secondo Willet.36 2Definiti come quelli che svolgono un lavoro manuale pesante. 3Attività fisica ricreativa e casalinga (esclusi gli sport). 4Definita come “ non più di 8 anni di scolarizzazione”. 5 Definita come la somma di carne rossa fresca e trasformata. 6 Definito come consumo di alcool ˃ 18g/giorno. *I valori p si riferiscono ai test di ANOVA delle differenze tra i terzili.

 

Tabella 3. Tassi relativi di cancro colon-rettale in base ai terzili del consumo di yogurt

1 Modelli stratificati proporzionali di rischio secondo Hosmer e Lemeshow.37. 2 Interazione tra sesso e consumo di yogurt indagati mediante test di rapporto della probabilità per variabili continue. 3 Terzili ottenuti mediante residui di regressione dell’energia nell’intero gruppo. 4 Terzili sesso-specifici sul consumo di yogurt ottenuti mediante residui di regressione dell’energia. 5 Test di significatività del trend sulle variabili continue. 6 Modelli corretti per l’energia.
7 Ulteriormente adeguati per i grassi animali, per il consumo di carne rossa, per il calcio della dieta, per le fibre e per gli zuccheri semplici. 8 Ulteriormente adeguati per BMI (costante), consumo di alcool, soggetto fumatore, livello d’istruzione, attività ricreativa (eccetto lo sport), attività sportiva e tipologia di lavoro svolto (categorizzato sulla base della spesa energetica).

 

Il modello 3 è stato aggiustato per fattori riguardanti lo stile di vita (consumo di alcol, fumatori e istruzione), BMI, PA ricreativa, PA sportiva e tipologia di lavoro. Per quanto riguarda l’intera coorte (cioè dove i terzili sono stati calcolati su tutto il gruppo) l’assunzione di yogurt è stata associata significativamente al rischio di CRC nei tre modelli (Modello 1: HR 0.62, 95% CI 0.46-0.83, modello 2: HR 0.64, 95% CI 0.47 -0.86; modello 3: HR 0.65; 95% CI 0.48-0.89; in tutti i casi per l’ultimo terzile di assunzione rispetto al primo). Tutti i test per l’andamento lineare erano significativi (ptrend = 0.001 e 0.002 per il modello 1 e per i modelli 2 e 3 rispettivamente). Un’analisi limitata a coloro che consumavano yogurt  intero ha prodotto risultati simili a quelle che consideravano il consumo di yogurt indipendentemente dal contenuto di grassi (HR 0.6, 95% CI 0.43-0.82 ultimo vs primo terzile, modello 3, intera coorte, risultati non mostrati nelle tabelle). Negli uomini l’effetto protettivo del consumo di yogurt era evidente in tutti e tre i modelli (modello 3: HR 0.47; 95% CI 0.28- 0.78 ultimo vs primo terzile); il test di andamento lineare è stato significativo per i tre modelli (ptrend = 0.045 per il modello 3). Nelle donne l’associazione tra l’assunzione di yogurt e il rischio di sviluppare il CRC era meno evidente. Sebbene i test di andamento lineare siano stati significativi (ptrend = 0.034 per il modello 3), il confronto tra l’ultimo e il primo terzile del consumo di yogurt non ha mostrato un effetto protettivo significativo (HR 0.69; 95% CI 0.46-1.03; modello 3). In nessuno dei modelli, tuttavia, vi era un’interazione significativa del sesso sull’associazione tra il consumo di yogurt e il rischio di CRC (pinteraction = 0.21, 0.21 e 0.2, per i modelli 1, 2 e 3 rispettivamente). Analisi separate dei 216 casi di cancro al colon (82 negli uomini e 134 donne) hanno evidenziato che il rischio di questa malattia era associato significativamente al consumo di yogurt in tutta la coorte e negli uomini, ma non nelle donne, anche se le tendenze erano sempre in direzione di un effetto protettivo apportato dallo yogurt. Nel modello completamente aggiustato (modello 3), le riduzioni del rischio per l’ultimo terzile di assunzione rispetto al primo erano: HR 0.66; 95% CI 0.46-0.95 per l’intera coorte; HR 0.36; 95% CI 0.18-0.72 per gli uomini e HR 0.69; 95% CI 0.44-1.07 per le donne. Per i 74 casi di cancro rettale (34 uomini, 40 donne), le associazioni non sono mai risultate significative ma, comunque, sempre in direzione di un effetto protettivo dello yogurt. Per il modello completamente corretto, le riduzioni del rischio di cancro rettale nell’ultimo terzile rispetto al primo erano: HR 0.78; 95% CI 0.42-1.43 in tutta la coorte; HR 0.87; 95% CI 0.34-2.2 negli uomini e HR 0.71; 95% CI 0.32-1.59 nelle donne (dati non presentati nelle tabelle). L’esclusione dei casi diagnosticati durante il primo anno di follow-up non ha avuto effetti sui risultati (dati non mostrati).

 

Discussione

Nel nostro studio prospettico, abbiamo scoperto che il rischio di CRC è diminuito in modo significativo con l’aumento del consumo di yogurt. Mentre l’effetto protettivo è risultato significativo negli uomini, nelle donne è sembrato essere meno marcato anche se la tendenza p è stata significativa. Tuttavia, il sesso non ha influenzato in modo significativo la relazione tra il consumo di yogurt e lo sviluppo del CRC. Un motivo per questo potrebbe essere che il nostro studio non fosse sufficientemente approfondito per individuare una presunta ma piccola differenza tra uomini e donne in termini di effetto protettivo. Secondo le nostre conoscenze, questo è il primo studio prospettico di coorte condotto al fine di trovare una correlazione chiara tra l’aumento del consumo di yogurt e la diminuzione dell’incidenza di CRC. È da notare che lo yogurt a basso contenuto di grassi veniva raramente consumato da questa coorte e che, un’analisi rivolta ai soli consumatori di yogurt intero ha mostrato che questo prodotto ha avuto un effetto protettivo simile a tutti gli altri tipi di yogurt. Da tempo si crede che il consumo di yogurt e di altri prodotti lattiero-caseari fermentati sia vantaggioso per la salute gastroenterica5 e sono stati proposti alcuni meccanismi eziologici che sarebbero responsabili dell’effetto protettivo verso il CRC.6-9,14,15,38 Lo yogurt potrebbe esercitare un effetto antitumorale riducendo i livelli di cancerogeni nell’intestino14 riducendo, ad esempio, l’attività di enzimi intestinali come la nitroreductasi39 e degli enzimi batterici fecali e riducendo anche i livelli di acidi biliari fecali solubili, coinvolti nella cancerogenesi del colon. È stato visto che L. bulgaricus è in grado di proteggere dall’induzione tumorale causata dalla 1,2-dimetilidrazina (in un modello murino) e che sia S. thermophilus che L. bulgaricus producono metaboliti antigenotossici che agiscono come agenti bloccanti in grado di prevenire l’iniziazione della cancerogenesi.14 L’effetto antitumorale dello yogurt potrebbe essere dovuto anche ad un effetto antinfiammatorio sulla mucosa del colon11 legato in particolare alle proprietà antiinfiammatorie di S. thermophilus e L. bulgaricus.41,10 Le donne sono meno suscettibili degli uomini ai tumori con componente infiammatoria nella loro eziologia42 e questo potrebbe spiegare la presunta inferiore protezione che lo yogurt avrebbe nelle donne. Tuttavia, i dati osservazionali sulla correlazione tra il latte fermentato e il CRC sono scarsi: alcuni studi  caso-controllo hanno riportato relazioni inverse tra l’assunzione di yogurt e il cancro al colon o il CRC,43,44 mentre i pochi studi prospettici di coorte che hanno affrontato questo problema non hanno fornito prove evidenti di un’associazione.22-27 Un’analisi complessiva di 10 studi di coorte, che hanno esaminato 5.734 casi di CRC, ha riscontrato una debole associazione tra il consumo di yogurt e lo sviluppo di un CRC tanto che è stata considerata d’importanza borderline. Gli autori hanno suggerito che il loro studio avesse una capacità limitata nel rilevare un’associazione, questo perché il consumo di yogurt era relativamente basso nella maggior parte degli studi di coorte presi in esame.45 La forza del nostro studio è che i cinque centri EPIC italiani differivano considerevolmente in termini di assunzione di cibo, yogurt compreso28, e rischio di CRC.29 Per questo nelle altre popolazioni studiate lo stile di vita omogeneo e lo scarso consumo di yogurt potrebbero avere portato ad una diminuzione della capacità di identificazione della correlazione con il CRC.22,25,26 Anche la mancanza di una definizione precisa dell’esposizione (lo yogurt associato ad altri prodotti alimentari) e la variazione nel contenuto di batteri vivi nello yogurt, potrebbero aver ridotto la potenza degli studi di coorte precedenti.22-24, 27 Nel nostro studio, tutti i questionari avevano domande specifiche circa il consumo di yogurt da solo, non c’erano domande sul consumo di yogurt in combinazione con altri prodotti lattiero-caseari. Inoltre, per essere chiamato yogurt, il prodotto doveva contenere alti tenori di S. thermophilus e L. delbrueckii subsp bulgaricus (Ministero della Salute Italiano circolare n° 2, 4 gennaio 1972; Ministero della Salute del Regno Unito circolare n° 9 del 3 febbraio 1986). I tenori richiesti sono stati stabiliti dall’UNI italiano (Ente Nazionale Italiano di Unificazione) standard N° 10358/1993 a più di 107 organismi/g per entrambe le specie insieme, mentre per le specie meno numerose devono essere presenti in valori superiori ai 106 organismi/g. Il nostro è uno studio osservazionale e non possiamo escludere che l’effetto protettivo dello yogurt sia dovuto a uno stile di vita più sano tra i consumatori di yogurt. Infatti, dalle statistiche descrittive della coorte (Tabella 2), sembra che alcuni comportamenti considerati sani siano associati con l’assunzione di yogurt. Abbiamo affrontato questo problema mediante modelli adeguati e corretti per i fattori di rischio del CRC associati al consumo di yogurt (BMI, PA, livello di istruzione, consumo di alcol, soggetti fumatori, assunzione di carne rossa, assunzione di grassi animali, assunzione di fibre e di calcio alimentare). Il fatto che l’associazione tra yogurt e CRC non si sia attenuata dopo questi aggiustamenti suggerisce che sia presente nonostante il confondimento residuo, anche se questa possibilità non può essere completamente esclusa. Uno screening della popolazione per quanto riguarda il CRC è in corso a partire dal 2000 a Firenze e dal 2004 a Torino. Tuttavia, non abbiamo informazioni sulla partecipazione volontaria allo screening. La richiesta di screening per il CRC non era parte del protocollo EPIC e pertanto non possiamo indagare su questa possibile fonte di distorsione. Inoltre, non abbiamo informazioni sull’uso abituale di farmaci (ad esempio aspirina) o sulla storia familiare di CRC, che avrebbero potuto modificare la correlazione tra il consumo di yogurt e il CRC stesso. Abbiamo analizzato insieme i tumori del colon e del retto. Anche se questi tumori sono spesso considerati affini, è noto che i fattori eziologici delle due malattie siano differenti e sono stati suggeriti differenti meccanismi di carcinogenesi sito-specifici.46 Abbiamo eseguito analisi per ciascun sito separatamente; tuttavia, c’erano pochi casi di cancro rettale e le analisi riguardanti questa localizzazione sono poco incisive. Abbiamo scoperto che il rischio di cancro del colon era associato significativamente con l’assunzione di yogurt e che l’associazione era simile per il cancro rettale, ma mai altrettanto significativa. L’aspetto prospettico dello studio è molto importante, dato che i dati sull’alimentazione sono stati raccolti prima dell’insorgenza di malattie, quindi potenziali risposte fuorvianti sullo stato di malattia sono state evitate. Per ridurre al minimo gli eventuali effetti di cambiamenti nella dieta causati da malattie subcliniche, abbiamo esaminato modelli che escludevano i casi diagnosticati durante il primo anno di follow-up. Di nuovo i risultati non sono stati influenzati dall’esclusione di questi casi. Per concludere, questo studio di coorte italiano ha scoperto che il consumo di yogurt è protettivo nei confronti dello sviluppo di un CRC. Tuttavia, questa constatazione deve essere supportata da ulteriori studi eseguiti su coorti più numerose. Se tale approccio fosse così importante, sarebbe consigliabile il consumo regolare di yogurt come parte integrante di una serie di comportamenti riguardanti lo stile di vita in grado di contribuire alla riduzione del rischio di CRC negli adulti.

Riconoscimenti

Ringraziamo tutti i partecipanti coinvolti in EPIC-Italia, DonWard per l’aiuto con gli Inglesi, il Prof. Germano Mucchetti (Università di Parma, Italia) per le informazioni preziose sulla legislazione dello yogurt nei vari paesi e la professoressa Teresa Norat (Imperial College, Londra, Regno Unito) per la lettura critica di una versione iniziale dell’articolo. Ringraziamo anche Alberto Evangelista per il supporto tecnico.

Bibliografia

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