Sembra che la maggior parte degli effetti negativi delle endotossine sia causato dai meccanismi metabolici di rimozione dal circolo e/o dalla loro abilità di indurre una risposta immunitaria, spesso esagerata, nell’organismo. La risposta immune locale, infatti, è indispensabile per la sopravvivenza in caso di infezione, mentre quella generalizzata spesso è deleteria per il soggetto stesso.

I recettori responsabili del riconoscimento delle endotossine LPS e LTA sono rappresentati da TLR2 e 4 (toll-like receptors), presenti su macrofagi e linfociti B; la differenza tra TLR 2 e 4 spiega la variabilità nel tipo e nell’intensità della risposta alle due endotossine. I LPS, infatti, legano principalmente i TLR4 mentre gli LTA hanno maggiore affinità per i TLR2. I LPS, inoltre, possono evocare risposte immuni più o meno intense a seconda della struttura tridimensionale di un dominio della molecola batterica, chiamato lipide A: la variante patogena ha forma conica mentre quella non patogena presenta struttura diversa o intermedia. Ciò è molto importante, data l’abbondanza di batteri gram negativi e quindi la concentrazione di LPS nel tratto gastrointestinale; la risposta immune, infatti, è attivata solo in presenza della forma patogena di LPS.

L’attivazione dei TLR induce l’espressione di tutta una serie di segnali intra- ed extracellulari, definita “inflammasoma”. Questo si compone, tra le altre, delle citochine IL-1β e IL-18 (interleuchine pro-infiammatorie). Gli effetti della IL-1β sono rappresentati da febbre, attivazione dei linfociti e delle cellule epiteliali; la IL-18 stimola l’attivazione dei linfociti natural-killer e la produzione del’’INF-γ.

Va comunque ricordato che la maggior parte delle patologie che affliggono le bovine da latte in transizione hanno eziologia multifattoriale, per cui la presenza di endotossine non dovrebbe essere considerata come la sola causa della malattia. La cascata pro-infiammatoria indotta dalle endotossine può essere stimolata anche da altri fattori per cui, sebbene le evidenze scientifiche avvalorino l’ipotesi che le endotossine giochino un ruolo fondamentale nell’eziopatogenesi dei comuni disturbi del periparto, non necessariamente deve esserci relazione diretta le due.

Endotossine e malattie del periparto

Acidosi ruminale acuta e subacuta

L’ingestione di quantità eccessive di carboidrati facilmente fermentescibili induce un cambiamento nel microbiota ruminale, con accumulo di acidi grassi volatili (acidosi rumunale sub-acuta, SARA) o di lattati (acidosi ruminale acuta).

In condizioni fisiologiche si accetta una pH ruminale che vada da 5.8 a 7.0. L’acidosi del rumine è caratterizzata da periodi in cui il pH scende al di sotto di 5.5. E’ stata evidenziata una associazione tra SARA e l’aumento della concentrazione nel rumine di LPS; probabilmente ciò è dovuto sia all’incremento delle popolazioni batteriche gram-negative che dalla diffusione di LPS nei primi momenti dall’instaurazione della SARA. Successivamente, se il pH ruminale continua a decrescere, tali popolazione vengono a morte così che i LPS siano rilasciati massivamente.

L’epitelio del rumine è pluristratificato cheratinizzato (al contrario del resto del tratto gastroenterico, dove l’epitelio è monostrato). Le diete ad alto contenuto in carboidrati inducono proliferazione delle cellule epiteliali e precoce differenziamento dello strato corneo, una condizione definita “paracheratosi”. La SARA è associata a alterazione e desquamazione dello strato corneo dell’epitelio ruminale, riduzione dello spessore dell’epitelio e disorganizzazione cellulare; ciò conduce ad aumento della permeabilità della parete e creazione di spazi intercellulari nella parete stessa all’interno dei quali le indagini istologiche hanno riscontrato popolazioni batteriche in alte concentrazioni. I LPS da soli sono in grado di indurre paracheratosi e ciò potrebbe spiegare il frequente ritrovamento di paracheratosi in corso di SARA. Rimane comunque da chiarire se il LPS siano in grado di attraversare spontaneamente la parete ruminale per entrare nella circolazione sistemica. In presenza di SARA, comunque, l’alterazione degli strati cellulari che compongono l’epitelio ruminale potrebbe favorire il passaggio in circolo delle endotossine ed indurre flogosi sistemica.

Laminite

La laminite è definita come l’infiammazione asettica degli strati del derma nel piede ed è una delle tre cause principali di riforma forzata nell’allevamento di bovine da latte, insieme a mastite ed infertilità.

L’associazione tra laminite e acidosi ruminale è universalmente nota anche se la precisa eziologia non è chiara. L’acidosi favorisce l’insorgenza della laminite in quanto causa diminuzione del pH nell’intero organismo ed attivazione di meccanismi vasodilatatori che aumentano la pressione ematica all’interno del piede. La condizione è esacerbata se vi è anche produzione e immissione in circolo di istamina, altre amine biogene ed endotossine che comportano la degenerazione della struttura microvascolare nel piede con conseguente edema e dolore. Il danno vascolare impedisce il trasporto di nutrienti alle cellule epiteliali con degenerazione del corium e distruzione della giunzione tra derma ed epidermide.

Le diete ad alto tenore di carboidrati fermentescibili modificano anche il metaboloma ruminale, ossia le reazioni biochimiche ed i pattern metabolici. Le concentrazioni di metilamina, per esempio, aumentano; nel caso in cui tale composto sia metabolizzato a formaldeide, perossido di idrogeno e ammoniaca, ne deriva un danno vascolare nella regione del piede. Anche la produzione di istidina è aumentata in seguito a somministrazione di diete fermentescibili e la sua conversione in istamina da parte di un batterio ruminale, Allisonella histaminiformans, contribuisce all’insorgenza di laminite.

Le ricerche hanno dimostrato che la vaccinazione di un gruppo sperimentale di bovine da latte contro le endotossine batteriche riduceva l’incidenza delle laminiti; la riduzione dell’insorgenza della patologia era maggiore negli animali trattati sia contro LPS sia contro LTA, rispetto alle bovine vaccinate solo per LPS.

 

Invited review: role of bacterial endotoxins in the etiopathogenesis of periparturient diseases of transition dairy cows

Eckel E.F. and Ametaj B.N.

  1. Dairy Sci. 99:5967-5990, 2016

DOI: http://dx.doi. Org/10.3168/jds.2015-10727